Содержание

Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром)

В 1895 г. Ю. фон Гиппель [1] описал пациента с ретинальной ангиомой, а в 1926 г. А. Линдау [2] — пациента с ретинальной ангиомой и гемангиоматозом центральной нервной системы. Год спустя тот же автор обнаружил ассоциацию этих проявлений с почечными и панкреатическими кистами [3]. Термин «синдром von Hippel—Lindau» (VHL) был введен Мелмоном и Роузеном [4]. Этот синдром выявляется приблизительно у 1 из 36 000 человек [5] и обусловлен мутацией в участке 3p25/26, где локализован ген подавления роста опухоли VHL [6—8]. 23% пациентов не имеют семейного анамнеза заболевания [9—13].

Ген VHL был идентифицирован в 1993 г. [8, 14]. Приблизительно у 20% пациентов выявляется делеция VHL-локуса в материнской или отцовской аллели [15, 16]. Герминальные мутации VHL наследуются по аутосомно-доминантному типу. Почти все мутации VHL у пациентов с феохромоцитомой являются миссенс-мутациями. Ген VHL состоит из 3 экзонов. Белок VHL (pVHL) включает 213 аминокислотных остатков, и его молекулярная масса равна приблизительно 28 кДa. Клетки с дефицитом pVHL накапливают фактор, индуцирующий гипоксию (HIF), что приводит к перепроизводству HIF-зависимых продуктов (которые вовлечены в адаптацию к гипоксии): сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), эритропоэтина и трансформирующего ростового фактора альфа (TGF). Это объясняет сильную васкуляризацию VHL-ассоциированных опухолей [17—19]. Таким образом, продукт мутированного гена VHL приводит к сверхрегулированию различных генов, участвующих в патогенезе гипоксии, ускоряет ангиогенез, изменяет внеклеточный матрикс и регуляцию клеточного цикла [20—28]. Однако точные механизмы туморогенеза при синдроме VHL в настоящее время остаются неизвестными (рис. 1).Рисунок 1. Комплекс VBC (VHL protein and Elongin B, C) и механизм его действия. а — Normoxic condition — нормальное давление кислорода; Ub — убиквитин; HIF — фактор, индуцирующий гипоксию; pVHL — VHL-протеин; α — элонгин C-связывающий домен pVHL; β — β-домен (субстратсвязывающий домен) pVHL; CUL2 — куллин-2, формирующий комплекс с элонгином-B, C и pVHL; б — мутация гена VHL и, как результат, отсутствие регуляции HIF, VEGF, PDGF и TGF-α; в — мутация гена VHL и отсутствие регуляции aPKC λ (атипичная протеинкиназа C) [29].

VHL-синдром характеризуется развитием гемангиобластом сетчатки глаза (ангиомы сетчатки) и центральной нервной системы (ЦНС), билатеральной и мультифокальной дифференцированной карциномы почки, поликистоза почек, феохромоцитомы, кист и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, папиллярной цистаденомы придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин, опухолей внутреннего уха. Поражение различных органов и степень этого поражения очень вариабельны (табл. 1, 2).

Клинически заболевание делится на две группы. Тип 1 включает главным образом большие делеции или мутации гена VHL и характеризуется полным фенотипом заболевания [поражение сетчатки, кисты или опухоли головного и спинного мозга, панкреатические, почечные, и селезеночные кисты, солидные панкреатические опухоли (реже аденокарциномы), карциномы почек, цистаденомы эпидидимуса и опухоль внутреннего уха], но без феохромоцитомы. Тип 2, при котором развивается феохромоцитома (миссенс-мутации гена VHL может иметь и неполный фенотип [13, 37, 40].

Тип 2 подразделяется на подтипы с низким (тип 2A) и высоким (тип 2B) риском развития рака почки, а также тип 2C, проявляющийся только феохромоцитомой [35, 38, 41—43] (табл. 3).

Гемангиобластомы ЦНС могут выявляться в детском возрасте, однако средний возраст диагностирования составляет 29 лет [32, 45, 46]. VHL-ассоциированные гемангиобластомы выявляются в среднем на 15 лет раньше, чем спорадические [47]. В зависимости от размера и местоположения опухоли клинические признаки гемангиобластомы ЦНС включают головную боль, тошноту, головокружение, атаксию, расстройство координации движений, нистагм, расстройства речи. Гемангиобластома спинного мозга может приводить к слабости конечностей и парестезиям. Диагноз устанавливается с помощью МРТ головного мозга и позвоночника. Гемангиобластомы обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений, часто являются мультифокальными. Понимание патогенеза заболевания важно для выбора оптимального времени скрининга на опухоли и лечение [19].

Исследование тканей ЦНС умерших пациентов помогло пониманию гистогенеза гемангиобластом [49]. Активация фактора, индуцирующего гипоксию 2-альфа (HIF 2-α) происходит в маленьких мезенхимальных опухолях и в мезенхимальном компоненте больших опухолей. Активация HIF 1-α наблюдается в эпителиальном компоненте. Это позволило предполагать, что поражение ЦНС при VHL-синдроме — длительный процесс гемангиобластической пролиферации и дифференцировки [50] (рис. 2).Рисунок 2. Гемангиобластома ЦНС.

Поражения глаз выявляются примерно у 37% пациентов с VHL-синдромом, среди них только у 14% обнаруживается полная делеция VHL [51, 52]. Приблизительно у 8% пациентов снижена острота зрения [53]. Для лечения ангиомы сетчатки используют лазерную или криотерапию [32, 34, 54]. Недавние исследования [ 55, 56] показали, что при внутривенном введении антагониста сосудистого эндотелиального фактора роста (anti-VEGF) в течение 7 мес размер гемангиобластом не уменьшается (рис. 3).Рисунок 3. Ангиоматоз сетчатки.

У пациентов с синдромом VHL могут встречаться как кисты, так и рак почек [57—62]. Средний возраст манифестации — 37 лет. Для диагностики используют КТ и УЗИ [36, 63, 64]. Поскольку со`лидные раки могут содержать кистозные части (что затрудняет дифференцирование доброкачественных и злокачественных процессов с помощью визуализирующих методик), при отсутствии данных о метастазах лечение должно быть направлено на удаление этих образований по возможности с соблюдением принципа органосохраняющей операции. Это позволяет поддерживать почечную функцию максимально долго и избежать диализа [58, 65]. Опухоли почек отличаются медленным ростом (<0,5 см/год) [66, 67]. Риск метастазирования коррелирует с размером опухоли. Хирургическое лечение рекомендуется при размере со`лидных опухолей >3 см (по стандартам США) или 5 см (по стандартам Европы) [58, 60, 67, 68]. Некоторые авторы [69] сообщают о высоком риске местного рецидива (приблизительно 50%) в среднем в течение 53 мес (диапазон 10—115 мес) и росте опухоли со скоростью 34 мм/год (диапазон 1—10,8 мм).

«Золотым» стандартом лечения небольших опухолей является открытая и лапароскопическая частичная нефрэктомия. В настоящее время используются также альтернативные методы — криотерапия и радиочастотная аблация [70]. Последние методы могут повлиять на результат патоморфологического диагноза, хотя, по некоторым данным, патоморфологический диагноз после первого цикла криотерапии приблизительно в 91% случаев подтверждает результаты предварительной биопсии [71].

Феохромоцитома выявляется примерно у 26% пациентов с синдромом VHL [37]. У пациентов с очевидно спорадической феохромоцитомой в 3—11% случаев впоследствии выявляют мутацию VHL [10, 12, 13]. Феохромоцитома может быть первым проявлением синдрома [30, 72]. В большинстве случаев надпочечниковые феохромоцитомы при VHL-синдроме двусторонние (синхронные или метахронные) [37, 73]. Вненадпочечниковые феохромоцитомы встречаются примерно в 30% случаев [37, 74—76]. Феохромоцитомы как часть синдрома VHL имеют исключительно норадреналиновый фенотип.

Биохимические маркеры опухоли могут помочь отличить VHL-ассоциированные феохромоцитомы от феохромоцитом при синдроме МЭН 2-го типа [75]. Различия в биохимическом фенотипе при VHL-синдроме и МЭН 2-го типа связаны с различной экспрессией тирозингидроксилазы (TH) — лимитирующего фермента синтеза катехоламинов, и фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PNMT). У пациентов с синдромом VHL отмечена низкая экспрессия PNMT, преобразующей норадреналин в адреналин. Различия биохимического фенотипа также связаны с различиями хранения, транспорта и секреции катехоламинов [77]. МЭН 2-ассоциированные феохромоцитомы содержат более высокие концентрации катехоламинов из-за более выраженной экспрессии TH. VHL-ассоциированные феохромоцитомы, секретируют катехоламины непрерывно, тогда как при синдроме МЭН 2 отмечен эпизодический характер секреции. Это определяет и различия клинических проявлений двух синдромов. Например, пациенты с МЭН 2 чаще жалуются на кризовые подъемы АД [78]. Помимо генетических различий [26], регистрируется разная экспрессия эритропоэтина и его рецептора [79].
Кроме того, около 80% феохромоцитом бессимптомны и выявляются случайно при визуализирующих исследованиях. Низкая чувствительность некоторых радионуклидных методов визуализации может объясняться относительной нехваткой гранул хранения или уменьшенной экспрессией мембранного норадреналина или везикулярных моноаминных транспортеров [80]. Поэтому сцинтиграфия с 123I-MIBG (метайодбензилгуанидином) часто не обнаруживает VHL-связанные надпочечниковые феохромоцитомы [81, 82]. ПЭТ с 6-18F-фтордопамином более чувствительный метод [36, 83]. Злокачественные феохромоцитомы с метастазами в легких, печени, костях, лимфоузлах редко встречаются при синдроме VHL [37, 74, 84—87]. Метастазы выявляются менее чем в 7% случаев [37]. К сожалению, в настоящее время нет четких признаков, позволяющих надежно отличить доброкачественную от злокачественной феохромоцитомы, хотя уже известно, что герминальная мутация гена SDHB, является в этом отношении точным маркером [86—88]. Выявление феохромоцитомы у пациентов с синдромом VHL особенно важно, учитывая высокую вероятность хирургических вмешательств по поводу других опухолей (гемангиобластом ЦНС и др.
). Невыявленная феохромоцитома при других вмешательствах может привести к опасным для жизни гипертоническим кризам. Более 70% феохромоцитом у детей являются VHL-ассоциированными. Каждому пациенту с VHL-синдромом и подтвержденной феохромоцитомой до оперативного лечения необходимо проводить ПЭТ с 6-18F-фтордопамином или сцинтиграфию с 123I-MIBG для выявления вненадпочечниковой феохромоцитомы или метастазов [89]. Лечение феохромоцитомы оперативное. В то же время 6-месячная терапия ингибиторами тирозинкиназы приводит к уменьшению опухоли на 21% и сокращению уровня норметанефринов и хромогранина А в плазме [90] (рис. 4).Рисунок 4. Двусторонняя феохромоцитома и поликистоз почек.

Цистаденомы эпидидимуса — доброкачественные опухоли, которые могут быть двусторонними [48]. Чаще они имеют около 2 см в диаметре, могут распространяться на семенной канатик, приводя к бесплодию. Хирургическое лечение обычно не проводят; необходимо наблюдение [92].

У 35—75% пациентов с синдромом VHL имеются доброкачественные кисты и микрокистозные аденомы поджелудочной железы [93—96]. По данным КТ, у 17% пациентов выявляются панкреатические нейроэндокринные опухоли [95, 97, 98]. Из 633 пациентов с VHL-синдромом у 108 (17%) обнаруживались панкреатические эндокринные опухоли, и у 9 (8%) были выявлены метастазы [99]. Метастазирование более вероятно, если размеры опухоли превышают 3 см. У 78% пациентов с метастазами (7 из 9) мутация локализовалась в экзоне 3 гена VHL, и удвоение массы опухоли в среднем происходило за 337 дней. Таким пациентам необходимо оперативное лечение. Если размеры опухоли меньше 3 см, она растет медленно, а мутация локализована не в экзоне 3, то можно ограничиться наблюдением за пациентом. Средний возраст диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы — 35 лет. Панкреатические кисты встречаются у больных начиная с 15 лет и чаще являются бессимптомными. В зависимости от размера и местоположения клинические симптомы могут быть вызваны обструкцией желчных путей и/или ферментной недостаточностью. В таких случаях устанавливают желчный стент и/или назначают ферментные препараты.

Гормонально-активные нейроэндокринные опухоли встречаются редко [95, 100]. По данным последних исследований, смертность при панкреатических эндокринных опухолях составляет 6%. В 60% случаев при сцинтиграфии обнаруживают рецепторы соматостатина; злокачественные опухоли выявлялись в 58% случаев [101].

Опухоли внутреннего уха располагаются в лабиринте, под твердой мозговой оболочкой на задней поверхности пирамиды височной кости [102—104]. Эти опухоли практически не метастазируют [105]. Симптомы включают потерю слуха, звон в ушах, головокружение и/или парез лицевого нерва [106, 107]. Таким образом, пациентам с мутацией VHL абсолютно показаны аудиологический осмотр, а также КТ или МРТ внутреннего уха с высокой разрешающей способностью, так как раннее хирургическое вмешательство способно сохранить слух. У пациентов с двусторонними опухолями, приводящими к глухоте, слух может быть восстановлен кохлеарным имплантом [108].

У 90% носителей мутации VHL к 60-летнему возрасту имеются те или иные клинические проявления синдрома [45]. На долгосрочный прогноз и смертность обычно влияет наличие гемангиобластом сетчатки и ЦНС, а также карциномы почки на поздних стадиях [31—33]. Таким образом, своевременное обследование и выявление патологии, ассоциированной с VHL-синдромом, является залогом успешного лечения и увеличения продолжительности жизни пациента (табл. 4).

СИНДРОМ ФОН ГИППЕЛЯ-ЛИНДАУ: ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ И КРАТКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ | Ларина

1. Wang Y., Liang G., Tian J., et al. Pedigree analysis, diagnosis and treatment in Von Hippel-Lindau syndrome: A report of three cases. Oncology Letters. 2018; 15(4): 4882-4890. doi:10.3892/ol.2018.7957.

2. Ершова Е.В., Юкина М.Ю., Трошина Е.А., и др. Синдром фон Хиппеля-Линдау. Ожирение и метаболизм. 2011; 2(8): 65-68. doi:10.14341/2071-8713-4955.

3. Varshney N., Kebede A.A., Owusu-Dapaah H., et al. A Review of Von Hippel-Lindau Syndrome. J Kidney Cancer VHL. 2017; 4(3): 20–29. doi:10.15586/jkcvhl.2017.88.

4. Сафронова Ю.В., Глухов Д.В., Струкова С.С., и др. Болезнь фон Хиппеля — Линдау. Поволжский онкологический вестник. 2016; 4(26): 72-75.

5. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., и др. Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты. Проблемы эндокринологии. 2013; 3(59):19-26. doi:10.14341/probl201359319-26.

6. Chittiboina P., Lonser R.R. Von Hippel-Lindau disease. Handbook of clinical neurology. 2015; 132: 139-56. doi:10.1016/B978-0-44462702-5.00010-X.

7. Vortmeyer A.O., Alomari A.K. Pathology of the Nervous System in Von Hippel-Lindau Disease. Journal of kidney cancer and VHL. 2015; 2(3): 114-129. doi:10.15586/jkcvhl.2015.35.

8. Lonser R.R., Butman J.A., Huntoon K., et al. Prospective natural history study of central nervous system hemangioblastomas in von HippelLindau disease. Journal of neurosurgery. 2014; 5(120): 1055-62. doi:10.3171/2014.1.JNS131431.

9. Crespigio J., Berbel L.C. L., Dias M.A., et al. Von Hippel-Lindau disease: a single gene, several hereditary tumors. Journal of endocrinological investigation. 2018; 41(1): 21-31. doi: 10.1007/s40618-017-0683-1.

10. Girmens J.F., Erginay A., Massin P., et al. Treatment of von Hippel— Lindau retinal hemangioblastoma by the vascular endothelial growth factor receptor inhibitor SU5416 is more effective for associated macular edema than for hemangioblastomas. American Journal of Ophthalmology. 2003; 136(1): 194—196. doi:10.1016/S00029394(03)00101-6

11. Chretien Y., Chauveau D., Richard S., et al. Treatment of von Hippel— Lindau disease with renal involvement. Progre s en urologie: journal de l’Association franc aise d’urologie et de la Socie te franc aise d’urologie. 1997; 7: 939—947. doi:10.1053/gast.2000.18143.

12. Maher E.R., Neumann H.P., Richard S. Von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. European Journal of Human Genetics. 2011; 19(6): 617-23. doi:10.1038/ejhg.2010.175.

13. Krauss T, Ferrara AM, Links TP et al. Preventive medicine for von Hippel-Lindau disease-associated pancreatic neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer. 25(9): ERC-18-0100 2018. doi:10.1530/ERC-18-0100.

14. Blansfield J.A., Choyke L., Morita S.Y., et al. Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms (PNETs). Surgery. 2007; 142: 814–818. doi:10.1016/j.surg.2007.09.012.

15. Yaghobi J.A., Azadeh P. Von Hippel-Lindau Disease With MultiOrgan Involvement: A Case Report and 8-Year Clinical Course With Follow-Up. The American journal of case reports. 2017; 18: 1220-1224. doi:10.12659/AJCR.907356.

16. Ward TL, Zarrin-Khameh N. Papillary Cystadenoma: An Incidental Finding in Tubal Ligation. Case Rep Obstet Gynecol. 2018; 2018: 7964238. 2018 Apr 23. doi:10.1155/2018/7964238

17. Choyke P.L., Glenn G.M., Walther M.M., et al. von Hippel—Lindau disease: Genetic, clinical, and imaging features. Radiology 1995; 194: 629—642. doi:10.1148/radiology.194.3.7862955

18. Simpson J.L., Carson S.A., Cisneros P. Preimplantation genetic diagnosis (PGD) for heritable neoplasia. Journal of the National Cancer Institute. Monographs. 2005; 34: 87–90. doi:10.1093/jncimonographs/lgi027.

19. Grossman A., Johannsson G., Quinkler M., et al. Therapy of endocrine disease: Perspectives on the management of adrenal insufficiency: clinical insights from across Europe. European journal of endocrinology. 2013;169(6): R165-75. doi:10.1530/EJE-13-0450

Синдром Хиппеля-Линдау, число копий гена VHL м.

Метод определения Секвенирование. Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Определение числа копий гена VHL.

Синдром Хиппеля-Линдау (ВVon Hippel-Lindau hereditary cancer syndrome (VHL) (церебро-ретино-висцеральный ангиоматоз, OMIM193300) — аутосомно-доминантный семейный опухолевый синдром, предрасполагающий к образованию различных злокачественных и доброкачественных опухолей. Наиболее часто при данном синдроме наблюдаются гемангиобластомы сетчатки, мозжечка и спинного мозга, carcinoma (RCC) почек, феохромоцитомы, опухоли поджелудочной железы. Кроме того, могут встречаться цисты в почках и поджелудочной железе, изменения в лёгких и печени. Эти опухоли характеризуются высокой васкуляризацией и избыточной продукцией VEGF и других ангиогенных белков, а также избыточной продукцией эритропоэтина, что может привести к увеличению продукции эритроцитов и, как следствие, к полицитемии. Синдром VHL — один из вариантов цилиопатий — генетически обусловленных заболевания, возникающие при нарушении структуры или функции цилий. Мутации в гене VHL приводят к разным типам заболевания: тип 1 характеризуется низким риском развития феохромоцитомы, тип 2 — высоким риском развития феохромоцитомы. При этом тип 2 делится ещё на три подтипа: 2А характеризуется низким риском развития RCC, 2В — высоким риском развития RCC, а при типе 2С развивается только феохромоцитома без гемангиобластом и RCC. Гемангиобластомы развиваются при типах 1, 2А и 2В. Мутации, приводящие к развитию синдрома VHL типа 1, представляют собой в основном микроделеции/вставки, нонсенс-мутации и крупные делеции (56% заболевших). К 96% больных типа 2 приводят миссенс-мутации, а мутации в кодоне 238 ответственны за развитие 43% опухолей при типе 2.

Тип наследования.

Аутосомно- доминантный.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

VHL — ген-супрессор опухолевого роста (VHL GENE), расположен на хромосоме 3 в регионе 3р25.3, содержит 3 экзона. 

Мутации в данном гене приводят также к развитию семейного эритроцитоза тип 2, феохромоцитоме, а соматические мутации в данном гене приводят к развитию мозжечковой гемангиобластоме и почечноклеточной карциноме.  

К развитию данного синдрома приводят также мутации в гене CCND1.

Патогенез и клиническая картина.

Наиболее часто при данном синдроме наблюдаются гемангиобластомы сетчатки, мозжечка и спинного мозга. Клинически проявляются головными болями в области затылка, головокружением, рвотой, атаксией, нистагмом, дизартрией, спастическими парапарезами. Следствием гемангиомы задней черепной ямки может быть гидроцефалия. 

Типичен рак почек, феохромоцитомы, опухоли поджелудочной железы. Кроме того, могут встречаться цисты в почках и поджелудочной железе, изменения в легких и печени. В некоторых случаях выявляются гемангиомы лица, надпочечников. Эти опухоли характеризуются высокой васкуляризацией и избыточной продукцией VEGF и других ангиогенных белков, а также избыточной продукцией эритропоэтина, что может привести к увеличению продукции эритроцитов и, как следствие, к полицитемии. 

Поражение глаз проявляется ангиомами сетчатки. Заболевание прогрессирует и осложняется отслойкой сетчатки, катарактой, глаукомой и слепотой.  

Первые симптомы появляются на втором-четвертом десятилетии жизни, смерть наступает в среднем в 41 год. 

Мутации в гене VHL приводят к разным типам заболевания:

  • тип 1 характеризуется низким риском развития феохромоцитомы, типично развитие гемангиобластомы.
  • тип 2 – высоким риском развития феохромоцитомы. При этом тип 2 делится еще на три подтипа:
    • 2А характеризуется низким риском развития рака почек, типично развитие гемангиобластомы;
    • подтип 2В – высоким риском развития рака почек, типично развитие гемангиобластомы;
    • подтип 2С – развитием только феохромоцитомы без гемангиобластомы и рака почек.

Частота встречаемости: 1:35 000.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

  1. Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. – М.: КМК, 2007 – 448 с.  
  2. Кеннет Л. Джонс «Наследственные синдромы по Девиду Смиту» Атлас-справочник. Москва, Практика, 2011. 
  3. OMIM.

Болезнь Гиппеля Линдау

Болезнь Гиппеля-Линдау (VHL), Синдром Гиппеля-Линдау

Von Hippel–Lindau disease, Von Hippel–Lindau syndrome

OMIM – 193300    МКБ10 – Q85.8

 

Болезнь Гиппеля-Линдау классифицируется как одно из более 7000 редких заболеваний, выявленных на сегодняшний день. Частота заболеваемости среди населения 1/25000-50000. VHL причисляется к наследственным (Генетическим) заболеваниям и наследуется аутосомно-доминантным путем (~80% случаев).

 

 

В 20% случаев заболевание носит спорадический характер (Мозаичный кариотип — как правило следствие мутаций на ранних стадиях эмбриогенеза). У некоторых пациентов данной группы генетическое тестирование не выявило мутаций в половых клетках, несмотря на то, что в соматических клетках мутации были подтверждены и как следствие у данных людей рождается здоровое потомство. Нельзя исключить также появление подобных случаев вследствие мозаицизма гонад у родителей (Как правило, в результате мутаций на поздних стадиях эмбриогенеза). У данных пациентов вероятность передачи мутантного гена потомству составляет 50%.

Генетика: Ген VHL расположен в 3-й хромосом (регион 3p25.3.), содержит 213 аминокислот и способствует выроботке белка pVHL, который является в целом ингибитором опухолевого роста (Ингибитором ангиогенеза).

 

 

 

Белок pHVL взаимодействует с 3-мя белками: ElonginB, ElonginC, Cullin 2 (CUL2) и играет ключевую роль в инактивации HIF-1a. Также pVHL снижает продукцию таких факторов ангиогенеза как VEGF. Мутации в гене VHL приводят к нарушению синтеза данного белка, и отсутствие его ингибирующего влияния запускает каскад патологических процессов, что в итоге приводит к различным соматическим проявлениям.

 

 

Клинические проявления: Основными проявлениями заболевания являются

  • Гемангиобластомы мозжечка, ствола головного мозга, позвоночного канала,
  • Гемангиобластомы сетчатки,
  • Новообразования эндолимфатичесого мешочка внутреннего уха,
  • Гемангиомы печени, Аденомы печени,
  • Феохромоцитомы или параганглиомы,
  • Кисты поджелудочной железы, цистаденомы или нейроэндокринные опухоли,
  • Кисты почек, почечно-клеточная карцинома,
  • Цистаденомы придатка яичка (У мужчин), Папиллярный рак широкой связки (У женщин),
  • Доброкачественные изменения в легких.

 

Клиническая картина заболевания зависит от количества и степени вовлеченности «органов мишеней», и зачастую сильно варьирует даже у пациентов из одной семьи.

Манифестация: Манифестация заболевания может происходить практически в любом возрасте. Заболевание может начаться с поражения любого из «органов мишеней». Следует отметить, что VHL длительное время может протекать бессимптомно и время постановки диагноза не может считаться временем манифестации у большинства пациентов.

Типы заболевания: Различают несколько вариантов заболевания, которые протекают с вовлечением органов мишеней в различных комбинациях.

 

 

Диагностические мероприятия при подозрении на VHL

  • Генетическое тестирование
  • Нейровизуализация (МРТ головного мозга, в том числе с фокусировкой внимания на область внутреннего уха, МРТ шейного, грудного, пояснично-крестцового отделов позвоночника)
  • Флюоресцентная ангиография, офтальмоскопия (Можно также провести дополнительные методы обследования: УЗИ, ЦДК, ОКТ)
  • КТ брюшной полости с контрастным усилением
  • Тест на фракционированные метанефрины, в частности выявление свободного норметанефрина в плазме крови или в анализе суточной мочи.

Лечение: Патогенетического лечения болезни Гиппеля-Линдау на данный момент нет. Наблюдением и лечением пациентов должна заниматься мультидисциплинарная команда специалистов, со знанием особенностей течения данного заболевания.

  1. Тактика лечения гемангиобластом головного мозга
  • Хирургическое лечение
  • Радиохирургия (CyberKnife)
  • Наблюдение
  1. Тактика лечения гемангиобластом сетчатки
  • Основным методом лечения является транспупиллярная лазерная коагуляция ангиоматозного узла/капиллярной гемангиомы (Эффективность высока при размерах опухоли до 3-х мм).
  • Также применяются — Криотерапия, брахитерапия, наружная лучевая терапия, транпупиллярная термотерапия, фотодинамическая терапия
  • В случае развития осложнений применяется (Отслойка сетчатки) — Витроретинальная хирургия.
  1. Тактика лечения поражений брюшной полости
  • Кисты и цистаденомы поджелудочной железы обычно не требуют хирургического вмешательства
  • PNET: Одним из возможных методов лечения является хирургический, В настоящий момент идет пересмотр рекомендация по лечению PNET.
  • Почечно-клеточная карцинома: Основной метод лечения хирургический, возможно применение радиочастотной абляции и криохирургии.
  • Феохромоцитомы: Хирургическое лечение (Laparoscopicpartialadrenalectomy) с дальнейшим подбором консервативной терапии.

Образ жизни: Важное значение для качества жизни пациентов имеют — питание, физическая активность, эмоциональное состояние.

 

  

            

Наблюдение пациентов: осуществляется мультидисциплинарной командой, в зависимости от проявлений заболевания. Координируют деятельность команды

 

  • Симонян Армен Самвелович, Нейрохирург, Член экспертного совета ВООЗ по заболеваниям Нейрохирургического профиля, Представитель “VHL Alliance” в России. Контакты:  8 (999) 450-74-51, Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.’; document.getElementById(‘cloak70664’). innerHTML += »+addy_text70664+»; //—>
  • д.м.н., проф. Егоров Вячеслав Иванович, Хирург-Онколог, Зам. Главврача, руководитель центра гепато-панкреато-билиарной хирургии Ильинской больницы, г. Москва. Контакты: egorov.sci-med.ru, Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
  • д.м.н. Бельцевич Дмитрий Германович, Хирург-Эндокринолог, главный научный сотрудник Эндокринологического Научного Центра МЗ РФ, г.Москва. Контакты: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
  • к.м.н. Лепсверидзе Леван Теймуразович, Нейрохирург, ФМБЦ им. А.И. Бурназяна, г. Москва, Член экспертного совета ВООЗ по заболеваниям Нейрохирургического профиля. Контакты: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
  • Колесникова Анна Юрьевна, Офтальмолог, НИИ Глазных Болезней им. Гельмгольца, г. Москва. Контакты: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Синдром Хиппеля-Линдау — ДНК-диагностика — Центр Молекулярной Генетики

ВVon Hippel-Lindau hereditary cancer syndrome (VHL) (церебро-ретино-висцеральный ангиоматоз)– аутосомно-доминантный семейный опухолевый синдром, предрасполагающий к образованию различных злокачественных и доброкачественных опухолей. Наиболее часто при данном синдроме наблюдаются гемангиобластомы сетчатки, мозжечка и спинного мозга, renal cell carcinoma (RCC) почек, феохромоцитомы, опухоли поджелудочной железы. Кроме того, могут встречаться цисты в почках и поджелудочной железе, изменения в легких и печени. Эти опухоли характеризуются высокой васкуляризацией и избыточной продукцией VEGF и других ангиогенных белков, а также избыточной продукцией эритропоэтина, что может привести к увеличению продукции эритроцитов и, как следствие, к полицитемии.

Мутации в гене VHL приводят к разным типам заболевания: тип 1 характеризуется низким риском развития феохромоцитомы, тип 2 – высоким риском развития феохромоцитомы. При этом  тип 2 делится еще на три подтипа: 2А характеризуется низким риском развития RCC, 2В – высоким риском развития RCC, а при типе 2С развивается только феохромоцитома без гемангиобластом и RCC.

Гемангиобластомы развиваются при типах 1, 2А и 2В. Мутации, приводящие к развитию синдрома VHL  типа 1, представляют собой в основном микроделеции/вставки, нонсенс-мутации и крупные делеции (56% случаев). К 96% случаям  типа 2 приводят миссенс-мутации, а мутации в кодоне 238 ответственны за развитие 43% опухолей при типе 2.

Синдром VHL встречается с частотой 1:35 000 новорожденных. Первые симптомы появляются на втором-четвертом десятилетии жизни, смерть наступает в среднем в 41 год. У половины больных встречается только один признак заболевания. Диагноз ставится в семейном случае при появлении одного признака, при отсутствии семейной истории – в случае наличия у пациента более двух гемангиобластом или одной гемангиобластомы и одной висцеральной опухоли.
Ген VHL (OMIM 608537), мутации в котором ведут к развитию von Hippel-Lindau hereditary cancer syndrome (OMIM 193300) является геном-супрессором опухолевого роста. Ген локализован в области хромосомы 3р25 и состоит из 3 экзонов. Белок  pVHL состоит из 213 аминокислотных остатков.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций в гене VHL методом прямого секвенирования.

В гене VHL встречаются крупные делеции, затрагивающие отдельные экзоны или весь ген. Для их детекции разработан метод определения количества копий гена с помощью количественного MLPA-анализа. Для его проведения необходима свежая незамороженная кровь, взятая в пробирку с ЭДТА

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 4.54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Гиппеля-Линдау синдром

Синдром Гиппеля — Линдау: диагностика и лечение: цены 2021 года

Можно ли приехать на лечение в клинику “Хадасса”?

Да. С начала пандемии коронавируса “Хадасса” постоянно принимает иностранных пациентов из России и СНГ.

Узнать подробности можно по телефону: 8(800)550-96-30.

“Сегодня все бросились на борьбу с COVID-19 , однако стоит помнить, что остальная медицина никуда не делась. Мы работаем в обычном режиме, наша больница полностью функционирует”.

(Проф. Полина Степенски, заведующая отделением ТКМ и иммунотерапии у детей и взрослых клиники “Хадасса”)

 

В клинике процент полного выздоровления после удаления опухолей, появляющихся в результате синдрома Гиппеля-Линдау, один из самых высоких в Израиле.


Это объясняется как высочайшим уровнем хирургов, проводящих данные операции, так и использованием самых передовых методик.

Например, при обнаружении небольшой опухоли в поджелудочной железе заведующий подразделением инвазивной эндоскопии доктор Гарольд Джейкоб мастерски удаляет ее с помощью радиочастотной абляции. В отличие от других этот метод абсолютно безопасен. Хадасса является единственной израильской клиникой, где проводится подобная процедура.

Для получения более точной информации о стоимости лечения и специальных предложениях нажмите кнопку УЗНАТЬ ТОЧНЫЕ ЦЕНЫ

За успехи в лечении синдрома Гиппеля-Линдау (VHL) и других нейроэндокринных заболеваний в 2018 году подразделение лечения НЭО впервые в Израиле и вообще на Ближнем Востоке получило от Европейского Общества Нейроэндокринных Опухолей (ENETS) престижный статус «центра передового опыта».


Хирурги, спасшие сотни пациентов от последствий синдрома Гиппеля-Линдау

Доктор Гарольд Джейкоб — заведующий подразделением инвазивной эндоскопии, старший врач отделения гастроэнтерологии и гепатологии.

Специализация: лечение всех основных заболеваний пищеварительной системы, удаление кист и опухолей поджелудочной железы с помощью радиочастотной абляции.

Cтаж — более 20 лет.

Записаться на консультацию

Доктор Шахар Френкель — ведущий онкоофтальмолог.

Специализация: удаление различных опухолей глаз.

Cтаж — более 20 лет.

Читать резюме врача Записаться на консультацию

Профессор Офер Гофрит — заведующий департаментом урологии.

Специализация: малоинвазивные щадящие операции с применением роботизированной установки Да Винчи.

Cтаж — более 30 лет.

Читать резюме врача Записаться на консультацию

Доктор Ави Бен–Шушан — заведующий департаментом гинекологии.

Специализация: удаление всех видов опухолей женской мочеполовой системы.

Cтаж — более 30 лет.

Читать резюме врача Записаться на консультацию

Всемирно известный специалист по диагностике и нехирургическому лечению синдрома Гиппеля-Линдау

Доктор Гласберг

Эндокринолог с 20-летним стажем, заведующая Центром лечения НЭО, лауреат премии Линднера за выдающиеся заслуги в исследовании и лечении нейроэндокринных опухолей доктор Симона Гласберг.

Доктор изучала данную область под руководством ведущих экспертов Великобритании и Швейцарии, она применяет новейшие средства терапии и диагностики VHL, включая самые передовые генетические тесты.

В случае, если синдром ведет к образованию небольших опухолей, ведущие хирурги Хадассы проводят органосохраняющие малоинвазивные операции. При необходимости применения внешнего облучения, в клинике используется единственная в Израиле сверхэффективная установка Novalis Turebeam STx 2016.

Лечение синдрома Гиппеля-Линдау

Пока опухоли небольшие и не вызывают никаких симптомов, возможно лишь отслеживать их. Хирургическое иссечение гемангиобластомы показано в тех случаях, когда опухоль имеет отчётливую симптоматику и является операбельной. Если размеры новообразования не превышают 3 см, можно прибегнуть к лучевой терапии. При обнаружении опухоли в сетчатке рекомендуется безотлагательная лазерная коагуляция или криотерапия.

Если другое лечение не помогло, при наличии глазной опухоли показана дистанционная лучевая терапия. На сегодняшний день существует ряд экспериментальных методов терапии, например, ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF). Подобное лечение также уменьшает отёки внутриглазных структур, улучшая зрение пациентов, страдающих от ангиомы сетчатки.

Диагностика синдрома Гиппеля-Линдау

Диагностика производится на основе клинических признаков. Можно предполагать, что у пациента разовьётся болезнь Гиппеля-Линдау, в случае, если у его близких родственников были гемангиобластомы, феохромоцитомы или опухоли почек. При благоприятном семейном анамнезе VHL-синдром определяется при наличии по меньшей мере двух гемангиобластом ЦНС или одной гемангиобластомы другой локализации.

У членов одной семьи мутация гена VHL сопряжена с определёнными  клиническими (фенотипическими) проявлениями, в соответствии с которыми болезнь Гиппеля-Линдау подразделяется на два типа:

  • Тип 1: ангиомы (сосудистые опухоли) сетчатки, гемангиобластомы ЦНС и новообразования почек (ПКР).
  • Тип 2A: ангиомы сетчатки, гемангиобластомы ЦНС, феохромоцитома.Тип 2B: гемангиобластомы ЦНС, ангиомы сетчатки, феохромоцитома, ПКР, доброкачественные и злокачественные опухоли поджелудочной железы, а также кисты. Тип 2C: только феохромоцитома.

При наследственной болезни  типа 1 низка вероятность возникновения феохромоцитомы, но развиваются другие симптомы.

При наследственной болезни типа 2 повышен риск появления феохромоцитомы. Заболевания этого типа подразделяются на три подкатегории: 2A и 2B типам свойственно развитие феохромоцитомы, но они различаются по вероятности образования ПКР. У больных с заболеваниями типа 2C развивается лишь феохромоцитома.

На сегодняшний день известно 140 мутаций гена VHL. Обнаружить их помогает ранняя генетическая диагностика и обследование детей, родители которых страдают от VHL-синдрома.

У вас возникли вопросы? Обращайтесь к нам и получите ответ по телефону: +972 2 560-97-99 (круглосуточно) по электронной почте: [email protected] или заполнив контактную форму

Что такое синдром Гиппеля-Линдау?

Синдром Гиппеля-Линдау (VHL-синдром, болезнь Гиппеля-Линдау, цереброретинальный ангиоматоз) — наследственное заболевание, характеризующееся чрезмерным ростом капилляров и возникновением доброкачественных и злокачественных новообразований во многих органах.

В центральной нервной системе (ЦНС) вследствие болезни возникают гемангиобластомы; подобные опухоли могут появиться и в сетчатке глаз. Помимо этого нередко образуются кисты многих органов, почечно-клеточный рак (ПКР), феохромоцитома, опухоли поджелудочной железы и внутреннего уха.

Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу (если у одного из родителей имеется дефектный ген, вероятность заболевания ребёнка составляет 50%). VHL-синдром может возникать у людей разных возрастов и неодинаково проявляться даже у близких родственников. Его встречаемость составляет 1:36 000. Приблизительно у 90% носителей болезни к 65 годам обнаруживается хотя бы один из её симптомов. В прошлом, до того как появились методы ранней диагностики, пациенты не доживали до 50 лет. За последние несколько лет прогноз заболевания значительно улучшился благодаря раннему распознаванию патологии, новым технологиям лечения и последующему наблюдению за больными.

При этом заболевании обнаруживаются различные мутации гена-супрессора опухолевого роста (VHL), инактивация которого приводит к формированию опухолей в различных органах. Ген локализуется в коротком плече 3-й хромосомы.

Симптомы

Обычно проявления болезни можно отнести к одному из двух вариантов:

Проявление синдрома Гиппеля-Линдау, вариант 1

Наиболее частым проявлением синдрома являются гемангиобластомы (у 60–80% пациентов). В среднем такие опухоли возникают в 33 года, а гемангиома сетчатки — в 25 лет. Гемангиобластома — доброкачественное новообразование кровеносных сосудов, возникающее в ЦНС и сетчатке. Имеется ряд симптомов, указывающих на развитие гемангиобластомы: мышечная слабость, неустойчивость, головные боли. Опухоль имеет тонкую оболочку, что может способствовать просачиванию крови в окружающие ткани.

Как правило, такие опухоли диагностируются с помощью МРТ или при проверке зрения (ангиома). Рекомендуется проходить ежегодное обследование с десяти лет и проверять зрение, начиная с годовалого возраста. Как правило, и новообразования нервной системы, и опухоли сетчатки выявляются при аппаратно-визуальной диагностике.

Проявление синдрома Гиппеля-Линдау, вариант 2: опухоли различных органов вне ЦНС

Опухоли почек при болезни Гиппеля-Ландау

При болезни Гиппеля-Линдау нередко формируются доброкачественные кисты печени и злокачественные опухоли почек (ПКР). Почечно-клеточный рак является наиболее распространённым злокачественным новообразованием среди пациентов с VHL-синдромом. В основном он обнаруживается у людей 40–60 лет. Как правило, ПКР возникает при болезни Гиппеля-Линдау, протекающей по типу 1 или 2B.

У семидесяти процентов пациентов ПКР развивается к 60 годам. Стандартной диагностической процедурой является компьютерная томография. Иногда выявляется двусторонний ПКР; или может быть несколько опухолевых очагов в одной почке. Онкопатология, как правило, протекает бессимптомно; однако некоторые пациенты ощущают боль, обнаруживают припухлость в области талии или кровь в моче.

Методы лечения ПКР изменялись с течением времени. В прежние годы рекомендовалось радикальное лечение: полная резекция почки с опухолью. В наши дни, если размеры опухоли не превышают 3 см, врачи пытаются сохранить почку, воздействуя на повреждённые ткани и удаляя их с помощью абляции или лапароскопического вмешательства. Если имеется несколько поражённых участков (или размеры опухоли превышают 3 см) и высока опасность метастазирования, показана частичная резекция почки или энуклеации опухоли.

Феохромоцитома

Такие опухоли в 95% случаев являются доброкачественными. Риск развития подобных новообразований выше при наследственной болезни Гиппеля-Линдау 2 типа (при этом иные симптомы проявляются не всегда). Феохромоцитома возникает у 20% пациентов с VHL-синдромом (средний возраст больных — 30 лет) и сопровождается высоким артериальным давлением, учащённым пульсом, потливостью, головной болью и бледностью. При наличии болезни у близких родственников феохромоцитома, как правило, двусторонняя, многоузловая и возникает в молодом возрасте. Иногда она формируется вне тканей надпочечников.

Диагностика выполняется с помощью магнитно-резонансной томографии или MIBG-сцинтиграфии. Лечение хирургическое; перед операцией пациентам прописываются альфа-блокаторы — для предотвращения гипертонического криза во время процедуры.

Панкреатические опухоли

Такие опухоли возникают у 70% пациентов с VHL-синдромом. В поджелудочной железе могут появляться как доброкачественные, так и злокачественные новообразования, в том числе, кисты и нейроэндокринные опухоли (вероятность развития аденокарциномы поджелудочной железы у таких больных не повышена). Средний возраст заболевших составляет 35 лет. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы имеют место в 8–17% случаев. Они могут давать метастазы, главным образом, в печень. В большинстве случаев они являются медленно растущими. Диагноз может быть поставлен с помощью МРТ или эндоскопической ультрасонографии.

При новообразованиях больше 2–3 см и отсутствии метастазов показано хирургическое лечение. Опухоли менее 2 см отслеживают, не прибегая к лечению.

Опухоль эндолимфатического мешка

Это доброкачественная внутричерепная опухоль, нередко двусторонняя. Она обнаруживается приблизительно у 10% больных с VHL-синдромом. Если в ухе возникла такая опухоль, она может приводить к глухоте, вызывать тиннитус (звон или шум в ушах) и головокружение, связанное с нарушением равновесия; реже отмечается слабость лицевых мышц. Люди, страдающие нарушением слуха или равновесия, должны пройти обследование на наличие этой опухоли. Лечение хирургическое.

Опухоли репродуктивной системы – Папиллярная цистаденома

У мужчин с VHL-синдромом папиллярные цистаденомы составляют 25–60% доброкачественных новообразований придатка яичка. У женщин иногда образуются опухоли широкой связки матки. В большинстве случаев новообразования придатка яичка не требуют лечения. Они выявляются с помощью ультразвука, компьютерной томографии или по ощущениям пациентов. Опухоль широкой связки матки у женщин в основном также протекает бессимптомно и не требует лечения. Однако иногда она может вызывать болевые ощущения во время интимной близости или приводить к нарушениям менструального цикла.

Заполните форму, и наши консультанты предоставят Вам полную информацию о лечении синдрома Гиппеля — Линдау в Израиле, ценах, ведущих специалистах.

Синдром фон Хиппеля-Линдау Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

лучай из практики

Синдром фон Хиппеля-Линдау

Ершова Е.В., Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Мустафаева Э.З.

ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва

(директор — академик РАН и РАМН И. И. Дедов)

Резюме. Синдром фон Хиппеля-Линдау — системное заболевание, проявляющееся множественным опухолевым ростом, наследуемое по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью. Понимание патогенеза заболевания важно для определения времени начала скрининга на предмет наличия опухоли и адекватного лечения, в том числе метаболических нарушений. Ключевые слова: синдром фон Хиппеля-Линдау, феохромоцитома, гемангиоматоз сетчатки.

Resume. Von Hippel-Lindau syndrome — a systemic disease manifesting with multiple tumor growth, inherited by autosomal-dominant type with high penetrance. Understanding the pathogenesis of the disease is important for determining the start time of screening for the presence of the tumors and adequate treatment, including metabolic disorders. Keywords: von Hippel-Lindau syndrome, pheochromocy-toma, retinal angiomatosis.

В 1895 г. Ю. фон Хиппель впервые описал пациента с ретинальной ангиомой, в 1926 г. А. Линдау — пациента с ретинальной ангиомой и гемангиоматозом ЦНС, а год спустя — их ассоциацию с почечными и панкреатическими кистами. Синдром фон Хиппеля-Линдау (VHL) выявляется приблизительно у 1 из 36 000 человек [12] и вызван мутацией в 3 (3р25/26) хромосоме, которая кодирует ген подавления роста опухоли УИЬ [10].

VHL-синдром характеризуется развитием гемангио-бластом сетчатки глаза (45—60%) и ЦНС (44—72%), билатеральной и мультифокальной дифференцированной карциномы (40—70%) и поликистоза почек (45%), феохромоцитомы (7—26%), кист (75%) и нейроэндокринных опухолей (17%) поджелудочной железы, папиллярной цистаденомы придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин (26%), опухоли эндолим-фатического мешочка (10%).

Клиническая классификация, основанная на корреляциях фенотипа и генотипа, делит заболевание на два типа: тип 1 характеризуется полным фенотипическим проявлением (поражение сетчатки, кисты или опухоли ЦНС, панкреатические, почечные и селезеночные кисты, солидные панкреатические опухоли, реже аденокарциномы, карциномы почек, цистаденомы эпидидимуса и опухоль эндолимфатического мешочка), но без феохромоцитомы. Тип 2, протекающий с фео-хромоцитомой, подразделен на подтипы: 2А с низким риском рака почки, 2 В с высоким риском рака почки, 2С, представленный только феохромоцитомой [1, 4, 7].

Герминальные мутации УИЬ наследуются по ауто-сомно-доминантному типу. У 90% носителей мутации выявляется один или более клинических проявлений синдрома к 60-летнему возрасту [6]. На долгосрочный прогноз и смертность обычно влияют такие осложнения, как гемангиобластомы сетчатки глаза и ЦНС, карцинома почки на поздних стадиях.

Понимание патогенеза заболевания важно в выборе оптимального времени начала скрининга пациентов

с синдромом VHL на предмет наличия различных опухолей и их соответствующего лечения [16].

Феохромоцитома может быть первым проявлением синдрома VHL. VHL-феохромоцитомы надпочечников обычно двусторонние [5], вненадпочечниковые феохромоцитомы встречаются в 30% случаев [14], имеют исключительно норадренергический фенотип, отражающий преобладающий синтез и секрецию нора-дреналина [5]. Приблизительно в 50% случаев опухоли являются двусторонними. Около 80% феохромоцитом, как правило, бессимптомные и обнаруживаются при визуализирующих обследованиях. Злокачественные феохромоцитомы (т.е. наличие хромаффинной ткани в местах, где такая ткань не должна присутствовать — легкие, печень, кость, лимфатические узлы) редко встречаются при синдроме VHL [9, 14, 15]. Выявление феохромоцитомы у пациентов с синдромом VHL особенно важно, учитывая высокую вероятность хирургических вмешательств по поводу других опухолей (гемангиобластом ЦНС и др.). Невыявленная феохромоцитома при хирургических и других вмешательствах может привести к опасным для жизни гипертоническим кризам. Лечение феохромоцитомы оперативное.

35—75% пациентов с синдромом VHL имеют доброкачественные кисты и микрокистозные аденомы поджелудочной железы [8, 11], по данным КТ у 17% пациентов выявляются панкреатические нейроэндокринные опухоли [13], диагностируемые в среднем с 35 лет. Гормонально-активные нейроэндокринные опухоли встречаются редко [3]. Панкреатические кисты (чаще всего бессимптомные) встречаются с 15-летнего возраста. В зависимости от размера и местоположения клинические симптомы могут быть вызваны обструкцией желчных путей и/или ферментной недостаточностью. Лечение в этих случаях — установка желчного стента и/или назначение ферментных препаратов.

Представляем клиническую иллюстрацию синдрома VHL.

65

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2’2011

66

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2’2011

Пациент Ж., 34 года, поступил в ФГУ ЭНЦ с жалобами на отсутствие зрения в левом глазу и ухудшение — в правом, повышение артериального давления (АД) до 140/90 мм рт. ст.

Из анамнеза известно, что в возрасте 17 лет у пациента случайно выявлено повышение АД до 160/90 мм рт. ст., обследования по этому поводу не проводилось, гипотензивных препаратов не получал. В возрасте 23 лет при проведении УЗИ почек в связи с подозрением на пиелонефрит случайно были обнаружены объемные образования обоих надпочечников. Однако их обнаружение осталось пациенту неизвестно (!), и никакого дальнейшего обследования по этому поводу предпринято не было. Спустя год пациент отметил ухудшение зрения на левый глаз, при обследовании в институте глазных болезней им. Гельмгольца был выявлен ангиоматоз сетчатки Ои и заподозрен синдром фон Хиппеля-Линдау. Однако необходимого обследования и наблюдения, учитывая наследственный характер заболевания, его возможные полиорганные проявления и инвалиди-зирующие осложнения, по месту жительства не проводилось. В течение 10 (!) лет после обнаружения опухолей надпочечников и гемангиоматоза сетчатки пациент не получал каких-либо врачебных рекомендаций, не обследовался и не лечился, за исключением нескольких сеансов лазерной фотокоагуляции (ЛФК) сетчатки в институте глазных болезней им. Гельмгольца, куда пациент обращался за медицинской помощью самостоятельно. В возрасте 33 лет в связи с повышением АД до 160/100 мм рт. ст. был назначен лизиноприл, однако, положительного эффекта не наблюдалось. При дальнейшем обследовании (впервые спустя 11 (!) лет после обнаружения объемных образований обоих надпочечников) на УЗИ и КТ надпочечников вновь были выявлены объемные образования максимальным диаметром 3,8 см справа и 6,3 см слева. В крови отмечено изолированное почти 10-кратное повышение уровня норметанефрина (1975,3 пг/мл при норме до 200) при уровне метанефрина в пределах нормы. Таким образом, диагностированы феохро-моцитомы обоих надпочечников. Назначена терапия а-блокаторами (доксазозин 3 мг/сут) и отмечено снижение АД до 120—140/80—90 мм рт. ст.

В дальнейшем при проведении КТ головного мозга было выявлено кистовидное объемное образование продолговатого мозга размерами 1,6х2,3 см.

Из анамнеза удалось выяснить, что у матери пациента была отслойка сетчатки, умерла она в возрасте 47 лет от карциноида поджелудочной железы; дядя пациента (по материнской линии) умер в возрасте 50 лет от рака почки; тетя (по материнской линии) умерла в возрасте 48 лет от острого нарушения мозгового кровообращения.

При поступлении в ФГУ ЭНЦ: рост 1,83 м, вес 90 кг, ИМТ 26,9. Кожные покровы обычного цвета, подкожно-жировая клетчатка развита умеренно и равномерно. АД 140/90 мм рт. ст.

Учитывая наличие клинических составляющих синдрома фон Хиппеля-Линдау (отягощенный по злокачественным опухолям семейный анамнез, наличие

ангиоматоза сетчатки, феохромоцитом обоих надпочечников, объемного образования продолговатого мозга), с целью генетической верификации заболевания методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и последующего прямого секвенирования был проведен анализ нуклеотидной последовательности экзо-нов 1-3 и примыкающих участков интронов гена УИЬ. Выявлена гетерозиготная мутация R167Q, подтверждающая наличие у пациента синдрома фон Хиппеля-Линдау, который представляет собой системное заболевание, проявляющееся множественным опухолевым ростом, наследуемое по аутосомно-доминант-ному типу с высокой пенетрантностью.

При исследовании суточного анализа мочи на метилированные производные катехоламинов выявлен характерный для синдрома фон Хиппеля-Линдау преимущественно норадреналиновый тип секреции (норметанефрины — 9522,0 мкг/сут при норме 35—445, метанефрины 708,0 мкг/сут при норме 25—312).

При УЗИ органов брюшной полости и почек очаговой патологии не выявлено.

При офтальмологическом осмотре выявлено: ОБ — слепота; ОБ — ангиоматозный узел с подходящим к нему крупным сосудом, в связи с чем пациенту были проведены сеансы ЛФК.

По данным МРТ головного мозга с контрастированием обнаружено объемное образование кранио-вер-тебрального перехода, очаговое изменение правого полушария мозжечка (микроаденома), МР-признаки ангиоматоза, отслойки сетчатки ОБ. Пациент был консультирован в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко: оперативное лечение по поводу образования кранио-вертебрального перехода не показано, противопоказаний к оперативному лечению феохро-моцитом нет.

При обследовании в биохимическом анализе крови обращало на себя внимание повышение уровня общего холестерина до 6,2 ммоль/л (норма 3,3—5,2), ХС ЛПНП до 4,7 ммоль/л (норма 1,1—3,0), уровня глюкозы натощак (однократно) до 7,5 ммоль/л (3,3—6,1). При проведении орального глюкозотолерантного теста отмечено повышение уровня глюкозы натощак до 6,9 ммоль/л (норма 3,3—6,1), через 2 часа после нагрузки — до 9,1 ммоль/л (норма до 7,8).

Таким образом, на основании клинической картины, результатов генетического исследования, гормонального и биохимических анализов, а также данных различных визуализирующих методов был поставлен клинический диагноз: Синдром фон Хиппеля-Линдау, тип 2В. Ангиоматоз сетчатки ОБ, отслойка сетчатки ОБ. Феохромоцитомы обоих надпочечников. Симптоматическая артериальная гипертензия. Объемное образование продолговатого мозга. Избыточная масса тела. Нарушенная толерантность к глюкозе. Дислипидемия 11а.

В плане предоперационной подготовки пациент получал доксазозин в дозе 12 мг/сут., на этом фоне гемодинамика была стабильной, АД в пределах 110—120/70—80 мм рт. ст.

В хирургическом отделении ФГУ ЭНЦ пациенту была проведена двусторонняя лапароскопическая

Таблица 1 Рекомендации по скринингу пациентов с синдромом VHL

Возраст (годы) Рекомендации

0-2 Ежегодно физикальный осмотр (в т.ч. офтальмологическое обследование)

2-S Исследование катехоламинов каждые 1-2 года

11 МРТ головного мозга и позвоночника два раза в год; ежегодно УЗИ брюшной полости (если выявлены кисты или опухоль почки — КТ каждые 6 месяцев)

20 УЗИ брюшной полости заменить на КТ-исследование (ежегодно)

60 Если проявления синдрома VHL не выявлены, МРТ головного мозга и позвоночника каждые 3-5 лет, а КТ брюшной полости каждые 2 года

адреналэктомия с опухолями. Гистологическое заключение: феохромоцитома обоих надпочечников, имеющая солидное и солидно-альвеолярное строение, с диффузным типом роста, выраженными явлениями ангиоматоза с протрузией опухолевых структур в просветы тонкостенных сосудов, очагами миелолипома-тоза и инфильтрации эозинофильными лейкоцитами, а также участками фиброза стромы. Опухоль прорастает в корковый слой, клетки ее в отдельных участках «перемешаны» с клетками коркового слоя надпочечников. Отмечаются периневральный рост опухоли, признаки расстройства кровообращения. Очаги некроза и фигуры митоза опухолевых клеток не обнаружены. Опухолевые клетки экспрессируют хромогранин А, реакция с антителами к ингибину а — отрицательная. Корковый слой в месте расположения опухоли атрофирован.

В послеоперационном периоде отмечена нормализация АД на уровне 110—120/70—80 мм рт. ст., в биохимическом анализе крови — колебания гликемии натощак и в течение дня от 4,0 до 5,7 ммоль/л. При контрольном исследовании метилированных производных катехоламинов уровень метанефрина

и норметанефрина в пределах референсных значений, что свидетельствовало о радикальности проведенной операции. С целью компенсации надпочечниковой недостаточности рекомендован прием глюко- и мине-ралокортикоидов.

Таким образом, после удаления феохромоцитом у пациента была отмечена нормализация показателей углеводного обмена (гликемии натощак и постпран-диальной), что свидетельствует о вторичности этих изменений на фоне выраженной гиперкатехоламинемии. Динамики со стороны показателей липидного спектра крови выявлено не было.

Пациент был выписан в удовлетворительном состоянии, с рекомендациями периодического контроля метилированных производных катехоламинов, наблюдения офтальмолога, ежегодного проведения КТ брюшной полости, МРТ головы и позвоночного канала, обязательного проведения у близких родственников генетического исследования гена VHL с целью поиска гетерозиготной мутации R167Q. В случае обнаружения у родственников мутации гена VHL показан скрининг с целью раннего выявления гемангиома-тоза сетчатки и опухолей различных органов. Время и степень этого поражения определяют выбор времени и методов наблюдения за такими пациентами (табл. 1) [2, 12, 17].

Таким образом, приведенное клиническое наблюдение еще раз подтверждает необходимость тщательного динамического наблюдения за пациентами с синдромом фон Хиппеля-Линдау; учитывая аутосомно-до-минантный тип наследования, важность генетического обследования их родственников для поиска мутации гена VHL; принимая во внимание высокую пенетрант-ность аномального гена, тщательное неоднократное обследование членов семьи, носителей мутации гена VHL.

Литература

1. Chen F., Kishida T., Yao M. et al. Germline mutations in the von Hippel—Lindau disease tumor suppressor gene: correlation with phenotype // Hum Mutat. -1995. — № 5. — P. 66-75.

2. Choyke P.L., Glenn G.M., Walther M. M. et al. von Hippel-Lindau disease: Genetic, clinical, and imaging features // Radiology. — 1995. — № 194. — P. 629-42.

3. Corcos O., Couvelard A., Giraud S. et al. Endocrine pancreatic tumors in von Hippel-Lindau disease: clinical, histological, and genetic features // Pancreas. -2008. — № 37(1). — P. 85-93.

4. DeLellis R.A., Lloyd R.V., Heitz P.U. et al. World Health Organization classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of endocrine organs // IARC Press, Lyon. — 2004.

5. Eisenhofer G., Walther M.M., Huynh T.T. et al. Pheochromocytomas in von Hippel-Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2 display distinct biochemical and clinical phenotypes // JCEM. — 2001. — № 86. — P. 1999-2008.

6. Filling-Katz M.R., Choyke P.L., Oldfield E. et al. Central nervous system involvement in von Hippel-Lindau disease // Neurology. — 1991. — № 41. — P. 41-46.

7. Gross D., Avishai N., Meiner V. et al. Familial pheochromocytoma associated with a novel mutation in the von Hippel-Lindau gene // JCEM. — 1996. — № 81. -P. 147-49.

8. Hough M.T., Stephens D.H., Johnson C.D. et al. Pancreatic lesions in von Hippel-Lindau disease: prevalence, clinical significance, and CT findings // Am J Roentgenol. — 1994. — № 162. — P. 1091-94.

9. Koch C.A., Mauro D., Walther M.M. et al. Pheochromocytomas in VHL disease: distinct histopathologic phenotype compared to pheochromocytoma in multiple

endocrine neoplasia type 2 // Endocrine Pathol. — 2002. — № 13(1). -P. 17-27.

10. Latif F., Tory K., Gnarra J. et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene // Science. — 1993. — № 260. — P. 1317-20.

11. Lubenksy I.A., Pack S.D., Ault D. et al. Multiple neuroendocrine tumors of the pancreas in von Hippel-Lindau disease patients // Am J Pathol. — 1998. -№ 153. — P. 223-31.

12. Maher E.R., Iselius L., Yates J.R. et al. von Hippel-Lindau disease: a genetic study // J Med Genet. — 1991. — № 28. — P. 443-47.

13. Marcos H.B., Libutti S.K., Alexander H.R. et al. Neuroendocrine tumors of the pancreas in von Hippel-Lindau disease: spectrum of appearances at CT and MR imaging with histopathologic comparison // Radiology. — 2002. — № 225. -P. 751-58.

14. Neumann H.P., Berger D.P., Sigmund G. et al. Pheochromocytomas, multiple endocrine neoplasia type 2, and von Hippel-Lindau disease // N Engl J Med. -1993. — № 329. — P. 1531-38.

15. Pacak K., Chrousos G.P., Koch C.A. et al. Pheochromocytoma: progress in diagnosis, therapy, and genetics. In Adrenal Disorders. A. Margioris & G.P. Chrousos, Eds.: 379-413. Humana Press. New York, NY. — 2001.

16. Wanebo J.E., Lonser R.R., Glenn G.M. et al. The natural history of hemangioblastomas of the central nervous system in patients with von Hippel-Lindau disease // J Neurosurg. — 2003. — № 98. — P. 82-94.

17. Weise M., Merke D.P., Pacak K. et al. Utility of plasma free metanephrines for detecting childhood pheochromocytoma // JCEM. — 2002. — № 87. — P. 1955-60.

67

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2’2011

68

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2’2011

Ершова Е. В. Юкина М.Ю. Трошина Е.А. Бельцевич Д.Г. Мустафаева Э.З.

научный сотрудник отделения терапии с группой ожирения ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва E-mail: [email protected]

научный сотрудник отделения терапии с группой ожирения ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва E-mail: [email protected]

д.м.н., проф., зав. отделением терапии с группой ожирения ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва E-mail: [email protected]

д.м.н., главный научный сотрудник отделения хирургии ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва E-mail: [email protected]

клинический ординатор отделения терапии с группой ожирения ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва E-mail: [email protected] ru

Синдром фон Хиппеля-Линдау: MedlinePlus Genetics

Синдром фон Хиппеля-Линдау — это наследственное заболевание, характеризующееся образованием опухолей и заполненных жидкостью мешочков (кист) во многих различных частях тела. Опухоли могут быть доброкачественными или злокачественными и чаще всего появляются в молодом возрасте; однако признаки и симптомы синдрома фон Хиппеля-Линдау могут проявляться в течение всей жизни.

Опухоли, называемые гемангиобластомами, характерны для синдрома фон Гиппеля-Линдау.Эти наросты состоят из новообразованных кровеносных сосудов. Хотя они, как правило, не являются злокачественными, они могут вызвать серьезные или опасные для жизни осложнения. Гемангиобластомы, развивающиеся в головном и спинном мозге, могут вызывать головные боли, рвоту, слабость и потерю мышечной координации (атаксию). Гемангиобластомы также могут возникать в светочувствительной ткани, выстилающей заднюю часть глаза (сетчатку). Эти опухоли, которые также называют ангиомами сетчатки, могут вызывать потерю зрения.

У людей с синдромом фон Гиппеля-Линдау обычно возникают кисты в почках, поджелудочной железе и половых путях.Они также подвержены повышенному риску развития типа рака почки, называемого светлоклеточной почечно-клеточной карциномой, и типа рака поджелудочной железы, называемого нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы.

Синдром фон Хиппеля-Линдау связан с типом опухоли, называемой феохромоцитомой, которая чаще всего возникает в надпочечниках (небольшие железы, вырабатывающие гормоны, расположенные над каждой почкой). Феохромоцитомы обычно доброкачественные. Они могут не вызывать никаких симптомов, но в некоторых случаях они связаны с головными болями, паническими атаками, чрезмерным потоотделением или опасно высоким кровяным давлением, которое может не поддаваться лечению.Феохромоцитомы особенно опасны во время стресса или травмы, например, при хирургическом вмешательстве, несчастном случае или во время беременности.

Примерно у 10 процентов людей с синдромом фон Хиппеля-Линдау развиваются опухоли эндолимфатического мешка, которые представляют собой доброкачественные опухоли внутреннего уха. Эти разрастания могут вызвать потерю слуха на одно или оба уха, а также звон в ушах (тиннитус) и проблемы с равновесием. Без лечения эти опухоли могут вызвать внезапную глубокую глухоту.

Доброкачественные опухоли могут также развиваться в печени и легких у людей с синдромом фон Хиппеля-Линдау.Эти опухоли не вызывают никаких признаков или симптомов.

Болезнь фон Гиппеля-Линдау — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

УЧЕБНИКИ
Pacak K, et al., Pheochromocytoma, in Jameson, JL et al., (Eds) Учебник эндокринологии. 6-е издание. Elsevier Science Inc., Филадельфия, 2010.

Михельс В.В. и Коуч В. Болезнь фон Хиппеля-Линдау. В: The NORD Guide to Rare Disorders, Philadelphia, PA: Lippincott, Williams and Wilkins, 2003: 265-266.

Illiopoulos O.Болезнь фон Гиппеля-Линдау: генетические и клинические наблюдения. В: Dahlia PLM и Eng C. (ред.). Генетические нарушения эндокринной неоплазии. Front Horm Res.Basel, том 28, Karger Publishers. 2001: 131-66.

СТАТЬИ ЖУРНАЛА
Binderup MLM, болезнь фон Хиппеля-Линдау: диагностика и факторы, влияющие на исход болезни. Дэн Мед Дж. Март 2018; 65 (3)

Нильсен С.М. и др., Болезнь фон Хиппеля-Линдау: генетика и роль генетического консультирования при синдроме множественной неоплазии, J Clin Oncol. 2016 20 июня; 34 (18): 2172-81.

Binderup ML, et.al., Выживаемость и причины смерти пациентов с болезнью фон Хиппеля-Линдау. J Med Genet. 2017 Янв; 54 (1): 11-18.

Ho TH и Jonasch E. Синдромы генетического рака почки. J Natl Compr Canc Netw, 2014 сентябрь; 12 (9): 1347-55.

Chew E. Глазные проявления болезни фон Гиппеля-Линдау: клинические и генетические исследования. Trans Am Ophthalmol Soc. 2005; 103: 495-511.

Лонсер Р.Р., Гленн Г.М., Чу Э.Й., Либутти С.К., Лайнехан В.М., Олдфилд Э. болезнь фон Гиппеля-Линдау.Ланцет. 2003; 361 (9374): 2059-67.

Lonser RR, Weil RJ, Wanebo JE, DeVroom HL, Oldfield EH. Хирургическое лечение гемангиобластом спинного мозга у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау. J Neurosurg. 2003; 98 (1): 106-16.

Weil RJ, Lonser RR, DeVroom HL, Wanebo JE, Oldfield EH. Хирургическое лечение гемангиобластом ствола головного мозга у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау. J Neurosurg. 2003; 98 (1): 95-105.

Gupta GN, et al., Роботизированная лапароскопическая частичная нефрэктомия для опухолей размером более 4 см и высокий балл нефротомии: выполнимость, функция почек и онкологические исходы с минимальным периодом наблюдения 1 год, Urol Oncol.2013; 31 января (1): 51-6

Lenders J. Эндокринные расстройства во время беременности: феохромоцитома и беременность: обманчивая связь, Eur J Endocrinol. 2012; 166 февраля: 143-150.

Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau Болезнь: клинический и научный обзор. Eur J Hum Genet. 2011; 19 (6): 617-23.

Wind JJ, Lonser RR. Лечение поражений ЦНС, связанных с болезнью фон Хиппеля-Линдау. Эксперт Rev Neurother. 2011; 11 (10): 1433-41.

Шуч Б. и др., Повторная частичная нефрэктомия: хирургические, функциональные и онкологические результаты, Curr Opin Urol.2011; 21 сентября (5): 368-75. DOI: 10.1097 / MOU.0b013e32834964ea. PMID: 21788903

Ашер К.П. и др., Роботизированная лапароскопическая частичная адреналэктомия при феохромоцитомах: методика Национального института рака, Eur Urol, 2011; июль 60 (1): 118-24.
Ким М., Ким Дж., Ким Ш. и др. Кровоизлияние в эндолимфатический мешок: причина колебания слуха в расширенном вестибулярном водопроводе. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011; 75 (12): 1538-44.

Рио-де-Жанейро, Бразилия. Пейр М., Дэвид П., Ван Эффентер Р. и др.Естественная история супратенториальных гемангиобластом при болезни фон Гиппеля-Линдау. Нейрохирургия. 2010; 67: 577-87.

Asthagiri AR, et al., Проспективная оценка радиохирургии гемангиобластом при болезни фон Хиппеля-Линдау, Neuro Oncol. 2010; 12 января (1): 80-6. Epub 2009 23 декабря. PMID: 20150370

Zach L, et al. Проспективная оценка радиохирургии гемангиобластом при болезни фон Гиппеля-Линдау. Neuro Oncol. 2010; 12 (1): 80-6.

Хоффель К. Радиочастотная абляция опухолей почек, Европейская радиология, 2010; 20 (8): 1812-21

Wong WT, Chew EY.Окулярная болезнь фон Гиппеля-Линдау: обновленная клиническая информация и новые методы лечения. Curr Opin Ophthalmol. 2008; 19 (3): 213-7.

Джаганнатан Дж., Лонсер Р.Р., Смит Р., ДеВрум Х.Л., Олдфилд Э. Хирургическое лечение гемангиобластом мозжечка у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау. J Neurosurg. 2008; 108 (2): 210-22.

Lonser RR, et al., Вестибулярный водопровод: место происхождения опухолей эндолимфатического мешка, J Neurosurgery. 2008; Апрель 108 (4): 751-756.

Матин С.Ф. и др., Модели вмешательства при поражении почек при болезни фон Хиппель-Линдау, BJU International 2008; Oct 102 (8): 940-45.

Ким Х.Дж., Бутман Дж. А., Брюер С. Опухоли эндолимфатического мешка у пациентов с болезнью фон Хиппеля-Линдау: значение для их естественного течения, диагностики и лечения. J Neurosurg. 2005; 102 (3): 503-12.

Ричард С., Линдау Дж., Графф Дж., Реш Ф. Болезнь фон Гиппеля-Линдау. Ланцет. 2004; 363: 1231-4.

Lonser RR, Wait SD, Butman JA, et al. Хирургическое лечение гемангиобластом корешков пояснично-крестцового нерва при синдроме фон Гиппеля-Линдау. J Neurosurg. 2003; 99 (1 приложение): 64-9.

Ричард С. фон Хиппель Линдау, Atlas Genet Cytongenet Oncol Haem 2001; 5 (21): 145-49.

ИНТЕРНЕТ
Справочник ВХЛ: что нужно знать о ВХЛ www.vhl.org/handbook.

van Leeuwaarde RS, Ahmad S, Links TP, et al. Синдром фон Гиппеля-Линдау. 17 мая 2000 г. [Обновлено 6 сентября 2018 г.]. В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2019 гг. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1463/ По состоянию на 12 марта 2019 г.
Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Синдром фон Гиппеля-Линдау; ВХЛ. Запись №: 193300. Последнее обновление 14.10.2016. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/193300. По состоянию на 12 марта 2019 г.

Болезнь фон Хиппеля-Линдау | Онкологический центр Андерсона

Заболевание было впервые описано в начале 20 века Ойгеном фон Хиппелем и Арвидом Линдау.

По данным Семейного альянса VHL, каждый 32 000 человек в Соединенных Штатах страдает этим заболеванием.Если один из ваших родителей болен болезнью фон Гиппеля Линдау, вероятность унаследовать его составляет 50%.

Мутация приводит к тому, что клетки теряют способность правильно обрабатывать информацию, и они действуют так, как будто им не хватает кислорода. Это заставляет другие клетки вокруг пораженных клеток производить аномально большое количество кровеносных сосудов. Затем в этих областях тела могут образовываться опухоли и кисты.

Чаще всего поражаются глаза, нижняя часть мозга, позвоночник, поджелудочная железа, надпочечники и почки. Хотя большинство этих опухолей доброкачественные (не рак), они могут расти и вызывать повреждение органов. ВХЛ также может вызывать злокачественные (раковые) опухоли в почках или поджелудочной железе.

Пациенты с ВХЛ могут иметь одно или несколько заболеваний, в том числе следующие.

Феохромоцитома

В вашем теле есть два надпочечника, по одному над каждой почкой. Каждый сальник состоит из двух частей:

  • Кора или внешняя часть вырабатывает гормоны, которые помогают поддерживать кровяное давление и солевой баланс
  • Медулла, или внутренняя часть, состоит из нервных клеток и является источником катехоламинов, гормонов, которые участвуют в реакции организма на стресс.

Феохромоцитома — это опухоль, которая начинается в мозговом веществе надпочечников и вызывает выработку слишком большого количества катехоламинов, особенно норметанефрина (продукт распада норадреналина). Примерно от 10% до 15% людей с VHL II имеют феохромоцитомы в одной или нескольких областях тела.

Иногда опухоль, вырабатывающая катехоламин, начинается в нервных клетках, расположенных за пределами надпочечников. Их называют параганглиомами. Однако их часто называют феохромоцитомами.

Хотя феохромоцитома является опухолью, при болезни фон Хиппеля Линдау она редко бывает злокачественной (рак), а это означает, что она вряд ли распространится на другие части тела. При раннем обнаружении феохромоцитомы поддаются лечению. Однако, если их не лечить, они могут вызвать опасно высокое кровяное давление во время физических стрессов, таких как несчастные случаи, хирургическое вмешательство или роды.

Гемангиобластомы

У 60–80% пациентов с ВХЛ развиваются гемангиобластомы, тип доброкачественной опухоли в мозжечке (части головного мозга), спинном мозге или стволе головного мозга.Средний возраст развития гемангиобластом составляет 33 года, но они были обнаружены у пациентов в возрасте 9 лет. Хотя это доброкачественные опухоли, они могут вызывать проблемы с функцией головного или спинного мозга из-за своего размера, количества или расположения в нервной системе.

Рак почки

Рак почки поражает до 40% людей с болезнью фон Хиппеля Линдау и является наиболее частой причиной смерти, связанной с заболеванием, у людей с ВХЛ. Рак почки может начаться как единичная опухоль в одной почке или как множественные опухоли в обеих почках.Ключом к лечению является раннее выявление, которое может быть достигнуто с помощью КТ (компьютерной аксиальной томографии) через регулярные промежутки времени.

Опухоли глаза

До 60% людей с болезнью фон Хиппеля Линдау имеют гемангиобластомы сетчатки — тип опухоли, которая начинается в сетчатке, части глаза, которая помогает вам видеть. Средний возраст гемангиобластомы сетчатки у людей с ВХЛ составляет 25 лет, хотя они могут возникнуть уже через 1 год. Они могут расти на обоих глазах или на нескольких участках одного глаза.Поскольку опухоли могут возникнуть у молодого человека с ВХЛ, важно, чтобы обследование глаз началось как можно раньше, чтобы можно было назначить соответствующее лечение.

Опухоли и кисты поджелудочной железы

У 20–50% людей с ВХЛ развиваются кисты или серозные цистаденомы поджелудочной железы. Эти кисты доброкачественные и обычно не вызывают проблем. Иногда они разрастаются и давят на окружающую ткань поджелудочной железы или другие органы тела, вызывая закупорку поджелудочной железы, боль или проблемы с другими органами.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы обнаруживаются у 15% пациентов с болезнью фон Гиппеля Линдау. У них часто нет симптомов. Однако они могут вести себя как настоящий рак и распространяться на другие органы тела. Нейроэндокринные опухоли обычно распространяются только в том случае, если они вырастают более чем на 3 сантиметра (чуть более 1 дюйма). Средний возраст развития опухолей или кист поджелудочной железы у людей с ВХЛ составляет 35 лет.

Типы болезни фон Гиппеля-Линдау

Существует две основные категории ВХЛ: тип 1 и тип 2.Основное отличие состоит в том, что у людей с заболеванием типа 1 феохромоцитомы развиваются редко.

Подробнее о болезни фон Хиппеля Линдау:

Болезнь фон Хиппеля Линдау — это генетическое заболевание, передаваемое в семьях. Если у вас болезнь фон Гиппеля-Линдау или если у вас есть семейная история болезни, мы рекомендуем генетическое консультирование. Посетите нашу страницу генетического тестирования, чтобы узнать больше.

Фон Хиппель-Линдау (ВХЛ) | Johns Hopkins Medicine

Синдром фон Хиппеля-Линдау (VHL) — редкое заболевание, вызванное мутацией в одном гене, называемом геном VHL.Если у вас синдром ВХЛ, у вас повышенный риск развития определенных опухолей.

Синдром ВХЛ: что нужно знать

  • Синдром ВХЛ страдает каждый 36000 человек.
  • Поскольку синдром ВХЛ является генетическим, есть вероятность, что у ваших родственников также может быть мутация.
  • Восемьдесят процентов случаев передаются по наследству от родителей с синдромом ВХЛ.
  • Достижения в области обнаружения опухолей значительно улучшили лечение синдрома ВХЛ. Ваша медицинская бригада будет следить за вами и вашей семьей, чтобы поддерживать оптимальное здоровье.

Синдром VHL и ген VHL

У всех есть ген ВХЛ. Обычно он регулирует рост и деление клеток, но когда ген нарушен, клетки не контролируются и им легче мутировать. Это вызывает синдром ВХЛ. Вот почему у людей с дефектным геном VHL выше вероятность развития опухолей.

Симптомы синдрома ВХЛ

Синдром

VHL сам по себе часто протекает бессимптомно, но некоторые опухоли, связанные с синдромом VHL, могут иметь заметные признаки.

Опухоли, связанные с синдромом VHL

  • Гемангиобластомы: Это наиболее распространенные опухоли, связанные с синдромом ВХЛ.Доброкачественные (доброкачественные) гемангиобластомы могут быть опасными, если они давят на другие части тела или разрываются. Обычно они возникают в позвоночнике, головном мозге или глазах. Симптомы зависят от того, где образуется опухоль, но включают:
    • Проблемы с балансом
    • Нарушение зрения
    • Слабость мышц
    • Головная боль
    • Боль в спине
    • Боль в шее
  • Почечно-клеточная карцинома: Почечно-клеточная карцинома — это злокачественная (злокачественная) опухоль почки. Симптомы рака почки включают:
    • Кровь в моче
    • Шишка или нарост на боку или в пояснице
    • лихорадка
    • Похудание
    • Боль в спине
    • Пониженный аппетит
    • Усталость
  • Кисты почек: Кисты почек — это доброкачественные образования почек. Кисты почек редко вызывают симптомы, но чаще всего встречаются следующие:
  • Феохромоцитома: Феохромоцитома — злокачественная опухоль надпочечника.Симптомы включают:
    • Высокое артериальное давление
    • Учащенный пульс
    • Учащенное сердцебиение
    • Головная боль
    • Тошнота
    • Липкая кожа
    • Тремор
    • Беспокойство
  • Опухоли эндолимфатического мешка: Опухоли эндолимфатического мешка — это злокачественные опухоли внутреннего уха. Если их не лечить, они могут привести к необратимой потере слуха. Симптомы включают:
  • Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы — это рак, который формируется внутри клеток поджелудочной железы, продуцирующих гормоны.Симптомы нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы широко варьируются в зависимости от того, какой гормон поражен.

Диагностика синдрома ВХЛ

Поскольку опухоли, связанные с синдромом ВХЛ, очень редки, наличия опухоли обычно достаточно для проведения генетического тестирования. Все, что нужно для этого теста, — это образец крови. Генетический материал из вашей крови будет проанализирован на предмет мутаций в гене VHL.

Детей с семейным анамнезом синдрома ВХЛ можно обследовать внутриутробно (во время беременности) или после рождения.Важно поставить диагноз детям на ранней стадии, чтобы их педиатры могли начать надлежащее обследование.

Лечение синдрома ВХЛ

Мутация VHL не может быть исправлена, но с осложнениями синдрома VHL можно справиться при частом наблюдении. Когда опухоль обнаруживается на ранней стадии, лечение часто бывает более успешным.

Эпиднадзор за синдромом ВХЛ

Чтобы убедиться, что наросты, связанные с синдромом VHL, обнаруживаются до появления симптомов, ваш врач порекомендует вам ежегодный график скрининга.

Скрининг ВХЛ у взрослых
  • Физический осмотр (ежегодно)
  • Проверка артериального давления (ежегодно)
  • Проверка зрения (ежегодно)
  • Общий анализ мочи (ежегодно)
  • МРТ головного мозга и позвоночника (раз в два года)
  • МРТ брюшной полости (через год)
  • Проверка слуха (раз в два года)

Синдром фон Хиппеля Линдау — Детская исследовательская больница Св. Иуды

Как проводится генетическое тестирование синдрома фон Хиппеля-Линдау?

Медицинский работник может заподозрить синдром фон Хиппеля-Линдау после изучения истории болезни или семейного анамнеза человека.В большинстве случаев поставщик медицинских услуг или генетический консультант задаст вопросы о здоровье человека и других членов семьи.

Консультант по генетическим вопросам или медицинский работник записывает, у каких членов семьи развились опухоли, и если да, то типы опухолей и возраст, в котором эти опухоли возникли. На основе этой информации они создадут генеалогическое древо. Медицинские работники и генетические консультанты изучат генеалогическое древо, чтобы выяснить:

  • Если опухолей больше, чем обычно,
  • Были ли опухоли младше ожидаемого возраста, или
  • Если типы опухолей совпадают с возможными наблюдаться у людей с синдромом фон Гиппеля-Линдау.

Если есть подозрение на синдром фон Хиппеля-Линдау у ребенка или других членов семьи, врач или генетический консультант, скорее всего, порекомендуют генетическое тестирование гена VHL .

Диагностическое генетическое тестирование

Если медицинские работники или консультанты-генетики подозревают, что у человека синдром фон Хиппеля-Линдау, диагностическое тестирование может проводиться следующим образом:

  • Берут образец крови.
  • ДНК выделяют из клеток в образце.Гены человека состоят из ДНК.
  • Обе копии гена VHL проверяются на возможные изменения. Специалист-генетик сравнивает две копии гена VHL пациента с нормальным геном VHL . Если есть различия, специалист решает, могут ли они быть причиной синдрома фон Гиппеля-Линдау.
  • Если обнаружена мутация VHL , генетический консультант будет работать с семьей следующим образом:
    • Чтобы помочь семье понять риски опухоли, связанные с синдромом фон Хиппеля-Линдау
    • Чтобы узнать, есть ли у других членов семьи следует подумать о тестировании
    • Чтобы помочь в принятии решений о пренатальном генетическом тестировании
Пренатальное генетическое тестирование

Родители могут пройти пренатальное тестирование, чтобы выяснить, влияет ли на беременность известная мутация VHL в семье.Тестирование может проводиться либо до наступления беременности, либо во время беременности.

Людям, рассматривающим возможность пренатального тестирования, следует обратиться к консультанту-генетику, чтобы обсудить все «за» и «против» тестирования. Генетический консультант также может помочь родителям подумать о том, как они хотят поступить с результатами тестирования.

Тестирование, проводимое до беременности — Тестирование, проводимое до беременности, называется преимплантационным генетическим тестированием (ПГТ). Этот особый тип генетического тестирования проводится вместе с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО).PGT предлагает способ тестирования эмбрионов на известную мутацию VHL перед помещением их в матку.

Тестирование, проводимое во время беременности — Тестирование можно использовать, чтобы определить, затронута ли беременность известная мутация VHL . Врач собирает клетки беременных одним из двух способов:

  • Взятие пробы ворсин хориона (CVS) в течение первого триместра (первые три месяца)
  • Амниоцентез во втором триместре или позже (последние шесть месяцев)

Собранную ткань можно проверить на наличие мутации VHL , идентифицированной в семье.

Оба этих теста несут незначительный риск и должны быть обсуждены с опытным врачом или генетическим консультантом.

Особые опасения

Генетическое тестирование на синдром фон Хиппеля-Линдау — сложный процесс. Тем, кто думает о тестировании, следует подумать о преимуществах и рисках. Им следует обсудить этот процесс с генетическим консультантом до проведения тестирования. Если они выберут тестирование, им следует обсудить результаты теста с врачом или генетическим консультантом, чтобы убедиться, что они понимают значение результатов.

Иногда дети или взрослые с синдромом фон Хиппеля-Линдау могут чувствовать грусть, тревогу или гнев. Родители, которые передают мутацию VHL одному или нескольким своим детям, могут чувствовать себя виноватыми. У некоторых людей с мутацией VHL могут возникнуть проблемы с получением страхового покрытия по инвалидности, страхования жизни или долгосрочного ухода в некоторых штатах. Более подробную информацию о генетической дискриминации можно найти на сайте www. ginahelp.org.

Требуются ли другие особые медицинские услуги для детей с синдромом фон Хиппеля-Линдау?

Дети с синдромом фон Хиппеля-Линдау подвержены риску развития нескольких типов опухолей в течение жизни.Им следует следить за своим здоровьем и придерживаться здоровых привычек на протяжении всей жизни. Важно продолжать регулярные медицинские осмотры и осмотры. Таким образом, любую опухоль можно будет обнаружить на самой ранней стадии, поддающейся лечению.

Люди с этим синдромом должны внимательно следить за общими признаками или симптомами, которые могут сигнализировать об опухолях:

  • Боли, боли, уплотнения или припухлость, которые невозможно объяснить
  • Головные боли, рвота, изменения зрения или функции нервов, которые не проходят
  • Потеря слуха, звон в ушах или головокружение
  • Повышение артериального давления
  • Боль в животе

Другие способы снижения риска опухолей включают следующее:

  • Соблюдайте здоровую диету с большим количеством фруктов и овощей. овощи
  • Регулярно занимайтесь спортом
  • Избегайте курения или употребления табачных изделий
  • Избегайте пассивного курения
  • Избегайте чрезмерного пребывания на солнце и всегда носите солнцезащитный крем, головной убор и защитную одежду на солнце

Почему выбирают St.Jude для лечения синдрома фон Гиппеля-Линдау у вашего ребенка?

  • St. Jude — первый и единственный признанный Альянсом VHL Центр клинической помощи, предназначенный исключительно для детей.
  • По состоянию на июнь 2019 года наша клиника предрасположенности к раку выявила почти 500 человек из более чем 400 уникальных семей с синдромами предрасположенности к раку.
  • Клиника предрасположенности к раку — это совместная исследовательская группа, работающая с преподавателями программ солидных опухолей, нейроонкологии, выживания, лейкемии, лимфомы, гематологии и компьютерной биологии.

Последнее обновление: 10/2020

Гемангиобластома и синдром фон Хиппеля-Линдау

Служба лечения опухолей головного мозга Бригама и женщин специализируется на диагностике и лечении синдрома фон Хиппель-Линдау (ВХЛ), редкого генетического заболевания, поражающего мозг и другие части тела. . Это поражает примерно одного из 36000 человек в США

.

Что такое синдром фон Гиппеля-Линдау (ВХЛ)?

Синдром фон Хиппеля-Линдау вызван дефектом одного гена, гена VHL, который регулирует рост клеток.Этот недостаток, причина которого неизвестна, приводит к ненормальному росту кровеносных сосудов в определенных частях тела. Вместо того, чтобы нормально расти и разрастаться (как дерево), у пациентов с ВХЛ кровеносные сосуды превращаются в скопления. Заболевание также характеризуется повышенным риском развития следующих видов опухолей:

  • Гемангиобластомы центральной нервной системы — доброкачественные (доброкачественные) опухоли, состоящие из гнезд кровеносных сосудов в головном мозге и позвоночнике
  • Гемангиобластомы сетчатки
  • Феохромоцитомы — нейроэндокринная опухоль, обычно доброкачественная, внутри или за пределами надпочечника
  • Почечно-клеточная карцинома — злокачественная опухоль почки, которая встречается примерно у 70 процентов людей с VHL

VHL может также влиять на поджелудочную железу, внутреннее ухо и репродуктивные органы (у мужчин и женщин).

Как диагностируется ВХЛ?

Обнаружение типа опухолей, специфичных для ВХЛ, имеет решающее значение для правильной диагностики заболевания. Для людей, у которых есть семейная история VHL, обнаружения только одного типа опухоли, специфичного для VHL, может быть достаточно для постановки диагноза. Для тех пациентов, у которых нет семейного анамнеза заболевания, для подтверждения диагноза необходимо идентифицировать как минимум два типа опухолей VHL. Генетическое тестирование также может помочь в диагностике болезни.

Как лечится синдром фон Гиппеля-Линдау (ВХЛ)?

Хотя нет лекарства от ВХЛ, связанные опухоли поддаются лечению.Раннее обнаружение и лечение опухолей значительно улучшает диагностику пациента. При отсутствии лечения ВХЛ может привести к слепоте, необратимому повреждению мозга или смерти. В зависимости от расположения опухолей наши нейрохирурги могут также сотрудничать с урологами, офтальмологами, эндокринологами и другими врачами.

Гемангиобластомы центральной нервной системы

Микрохирургическое лечение гемангиобластом ЦНС часто бывает неэффективным, так как опухоли после операции имеют тенденцию к рецидиву. Лучшей альтернативой может быть стереотаксическая лучевая терапия, безопасный неинвазивный метод уменьшения размеров опухолей. Было показано, что опухоли малого и среднего размера не имеют тенденции к повторному росту после такого лечения.

Гемангиобластомы сетчатки

Гемангиобластомы сетчатки обычно лечатся лазером.

Почечно-клеточный рак

В зависимости от степени заболевания почечно-клеточную карциному можно лечить с помощью нефронсохраняющей хирургии (удаление опухоли с сохранением непораженной части почки) или радикальной нефрэктомии (удаление всей почки).

Как я могу узнать больше о синдроме фон Гиппеля-Линдау?

Для получения дополнительной информации о болезни фон Гиппеля-Линдау посетите:

Свяжитесь с нами

Если у вас есть какие-либо вопросы о синдроме фон Хиппеля-Линдау или вы хотите запросить консультацию одного из наших нейрохирургов, свяжитесь с нами по телефону (617) 732-6600

Frontiers | Синдром фон Хиппеля-Линдау: генетическое исследование случая с редким патогенным вариантом гемангиобластомы зрительного нерва, редким фенотипическим проявлением

Введение

Синдром фон Хиппеля-Линдау (VHLS), также известный как семейный церебелло-ретинальный ангиоматоз, является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием с высокой пенетрантностью и переменной выраженностью (1). VHLS характеризуется наличием доброкачественных и / или злокачественных опухолей, большинство из которых сосудистого происхождения, наиболее частой из которых является гемангиобластома (HB), обычно локализованная в центральной нервной системе (ЦНС), в основном в головном мозге и мозжечке (1). , 2), но также залегают в спинном мозге и сетчатке (1). Менее 5% HBs, присутствующих в супратенториальном отделе и HBs зрительного нерва, чрезвычайно редки, причем подавляющее большинство этих опухолей возникает у пациентов с VHLS (3, 4).

Другие несосудистые доброкачественные и злокачественные опухоли, которые могут образовывать часть SVH, включают кистозное новообразование поджелудочной железы, нейроэндокринную опухоль поджелудочной железы, светлоклеточный рак почек (CCR), опухоль эндолимфатического мешка, феохромоцитому (PCC), параганглиому (1, 2, 5), опухоль эндолимфатического мешка и папиллярная цистаденома придатка яичка (1, 2, 5).

VHLS определяется присутствием зародышевой линии или соматических патогенных вариантов в гене VHL (опухолевый супрессор фон Хиппеля-Линдау, ген ID7428), картированном в 3p25. 26 (1, 2).

Заболеваемость VHLS колеблется от 1 случая на каждые 36 000 до 45 000 живорождений (6, 7). Естественная история заболевания, включая проявление опухолей и их тяжесть, сильно различается среди пораженных семей, даже среди случаев в одной семье (1, 2, 5, 6). Средний возраст первого проявления составляет 26 лет, хотя оно может поражать пациентов от 1 до 70 лет (1, 2, 5).Заболевание очень проникающее, и у 90% пациентов симптомы развиваются до 65 лет (1). Наблюдается наличие генетического предвкушения, которое определяет вовлечение пациентов в прогрессивно более ранний возраст и с более тяжелыми проявлениями в последующих поколениях (2).

Обычно начальные клинические проявления у 60–80% пациентов с VHLS связаны с наличием HB в ЦНС (1). Несмотря на доброкачественный характер этих опухолей, они представляют собой основную причину заболеваемости и смертности из-за сдавления, вызванного их ростом или спонтанным кровотечением сосудистого компонента этих опухолей в структурах ЦНС (1, 2, 5).

Целью данного исследования было описать пациента с VHLS с редким патогенным вариантом VHL и редким фенотипическим проявлением, представленным HB левого зрительного нерва. Насколько нам известно, этот патогенный вариант был описан только в трех случаях, о которых сообщалось, и до настоящего времени было зарегистрировано 20 случаев HB зрительного нерва, 14 из которых были связаны с VHLS (3).

Презентация кейса

Клинический отчет

Наши отчеты о случаях заболевания следовали рекомендациям CARE (8).У 49-летней женщины были спорадические эпизоды ротационного головокружения 12 лет назад и боли в животе 10 лет назад. Ультрасонография и магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости показали наличие кист поджелудочной железы, которые не показали значительного роста при визуализации. Семь лет назад компьютерная томография (КТ) брюшной полости показала твердую массу в нижнем полюсе правой почки. Затем пациенту была проведена правосторонняя частичная нефрэктомия, и патологическое обследование показало наличие CCR.Не было необходимости в адъювантном лечении. В том же году пациентка обратилась с жалобами на снижение остроты зрения, и ему была сделана компьютерная томография черепа и орбиты. Результаты показывают утолщение с извилистостью левого зрительного нерва с небольшой областью узлового усиления с расширением около 0,8 × 0,5 × 0,4 см. Правый зрительный нерв имел консервативный вид. Эти результаты были сочтены предполагающими наличие HB в зрительном нерве левого глаза (рис. 1A). МРТ головы показала увеличивающую содержание гадолиния четко очерченную массу на левом зрительном нерве глазницы (рис. 1B).Мать пациентки умерла в возрасте 63 лет от прогрессирующей опухоли почки, а ее отец жив и здоров в возрасте 80 лет. У пациентки есть ребенок, которому сейчас 27 лет, который периодически жалуется на головную боль, но отказывается проходить обследование в течение VHLS и здоровый пятилетний внук без симптомов. У пациента пять братьев и две сестры. Одной сестре была выполнена частичная нефрэктомия из-за карциномы правой почки без необходимости адъювантного лечения, другой сестре была прооперирована HB из ЦНС и у нее были кисты поджелудочной железы, а у одного брата было удалено два HB, которые находились в головном мозге и позвоночнике.Племяннику пациента в возрасте 12 лет был поставлен диагноз HB из ЦНС, и он умер через 4 года из-за осложнений, вызванных опухолью головного мозга, которую не удалось удалить. Другой племяннице в 21 год был поставлен диагноз ГБ головного мозга, а 6 месяцев назад опухоль была удалена. Семейная родословная пробанда показана на рисунке 2. На сегодняшний день у пациента нет проявлений ПКР, он находится под урологическим и эндокринологическим наблюдением, ежегодно проходит КТ брюшной полости и каждые два года — МРТ орбиты и ЦНС.При контрольных обследованиях пациент сохраняет изображения кист поджелудочной железы и почек (рис. 1C) без изображений рецидива опухоли почек или метастазов. Правый зрительный нерв не поврежден, на МРТ головного мозга нет поражений ЦНС. У нее лишь небольшое снижение остроты зрения на левый глаз из-за НВ зрительного нерва, и каждые 2 года она проходит офтальмологическое наблюдение.

Рисунок 1 . Компьютерная томография (A) и магнитно-резонансная томография черепа и орбиты (B) и компьютерная томография брюшной полости (C) пробанда с синдромом фон Гиппеля-Линдау. (A) Утолщение левого зрительного нерва с извилистостью и зона усиления с узловатой стороной. (B) Левая внутриглазничная опухоль на Т1-взвешенном изображении (белая стрелка). (C) Кисты поджелудочной железы и кисты почек.

Рисунок 2 . Знакомая родословная пробанда (стрелка) с синдромом фон Гиппеля-Линдау.

Методы

Это исследование было выполнено в соответствии с руководящими принципами Хельсинкской декларации, выполняя все требования для ретроспективных исследований на людях.Клинические данные, семейные данные, изображения и образцы периферической крови были собраны только после подписания Условий информированного согласия, утвержденного Комитетом по этике институциональных исследований.

Секвенирование анализа Сенгера

Один мл периферической крови собирали на фильтровальной бумаге для извлечения геномной ДНК (Qiagen, Germantown, MD, США). Последовательность гена VHL (OMIM: 608537) амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), и секвенирование выполняли как по цепям ДНК всей кодирующей области, так и по интронам и областям соединения.Продукт секвенирования сравнивали с эталонной последовательностью генома человека GRCh47 (9).

Результаты

Секвенирование гена VHL выявило патогенный вариант c.263G> A [(VHL: Ch4 (GRCh47): g.10183794G> A, NM_000551.3: c.263G> A, p.Trp88Ter] в гетерозиготном состоянии, поскольку подтверждено Базой данных мутаций генов человека (HGMD ® ) (10). Этот вариант ранее описывался как вызывающий VHLS Галлоу и др. и Вонгом и др. По данным Американского колледжа медицинской генетики и геномики (11) этот вариант классифицируется как патогенный (клиническое испытание, ID варианта: 182978) и класс 1.

Обсуждение

В настоящем исследовании описывается случай женщины с VHLS, которая клинически манифестировала из-за наличия кистозной неоплазии поджелудочной железы, ПКР правой почки и HB в зрительном нерве левого глаза. Диагноз VHLS был подтвержден выявлением патогенного варианта VHL: c.263G> A в гетерозиготном состоянии. Согласно базам данных Human Gene Mutation Database (10) и VHLdb (12), до сих пор были описаны только три других случая с тем же патогенным вариантом (13–15) (Таблица 1).

Таблица 1 . Опубликованные отчеты о пациентах с синдромом фон Хиппеля-Линдау с патогенным вариантом c.263G> A (p.Trp88 *), описанными в базе данных мутаций генов человека 10 .

У пациента из этого отчета секвенирование гена VHL выявило патогенный вариант, который определил преждевременный стоп-кодон, который предрасполагает к обильным клиническим проявлениям. Наследование этого варианта VHL , согласно гередограмме пробанда, возможно, является материнским, поскольку мать пробанда умерла в результате осложнений рака почки.

Ген VHL имеет четыре экзона, но только три из них являются кодирующими (экзон 1: кодон с 1 по 113; экзон 2: кодон с 114 по 154; и экзон 3: кодон с 155 по 213) (16). Эти экзоны могут транскрибироваться поочередно с кодонов 1 и 54. Генные продукты представляют собой две изоформы белка VHL: 1> 30 кДа (VHL30), состоящий из 213 аминокислот, и меньшая (VHL19), имеющая 19 кДа, в результате в белке 160 аминокислот, переведенных с кодона 54 (17, 18).

Были обнаружены дополнительные патогенные варианты CCR (18), что указывает на то, что VHLS-ассоциированные новообразования могут быть вызваны не исключительно патогенными вариантами в гене VHL , но также патогенными вариантами индуцируемого гипоксией фактора 1-альфа ( HIF- 1A ) или в других генах, таких как PBRM1, SETD2 и BAP1 (19–23).Белок VHL участвует в индукции и деградации белка HIF-1A, а в присутствии аномального белка VHL участие VHL в деградации HIF-1A ингибируется, а протеасомное расщепление подавляется (23-25). Поступление HIF-1A в ядро ​​способствует активации транскрипции проангиогенных генов, таких как фактор роста эндотелия сосудов ( VEGF ), бета-фактор роста тромбоцитов ( PDGF- β), трансформирующий фактор роста альфа ( TGF- α), рецептор хемокинового типа ( CXCR4 ), эритропоэтин ( EPO ) и транспорт глюкозы 1 ( GLUT-1 ) (25), что приводит к пролиферации сосудов и ангиогенезу, влияя на ремоделирование внеклеточного матрикса, и повышение устойчивости к апоптозу (26–29).Неконтролируемый ангиогенез способствует гиперваскулярной природе опухолей, которые развиваются в VHLS (25, 27).

VHL повсеместно экспрессируется в 27 различных тканях человеческого организма (30), и мутировавший ген может также приводить к аномальной регуляции гена TP53 , NF-kB (энхансер легкой каппа-цепи активированного B-клеток), ретинол-связывающий белок, фактор ремоделирования хроматина p400, внеклеточный матрикс и цитоскелет (31), события, которые могут способствовать образованию опухолей, наблюдаемых в VHLS, как это произошло у пациента, описанного в этом отчете.

Несколько патогенных вариантов зародышевой линии были идентифицированы в VHL , наиболее частыми из которых являются миссенс-варианты, встречающиеся в 27–52% случаев, за которыми следуют бессмысленные варианты, которые присутствуют в 13–27% случаев ( 31, 32).

Однако описан широкий спектр типов патогенных вариантов, включая сдвиг рамки считывания, большие делеции или микроделеции, перестройки генов, делеции или инсерции инфрамы и, реже, варианты в сайтах сплайсинга (32).Соматическая инактивация аллеля VHL дикого типа может происходить из-за потери аллеля, гиперметилирования или точечной мутации (1). По данным Universal Database (33), в гене VHL описано 1230 патогенных вариантов, из которых 55,8% являются бессмысленными, а 9,9% — бессмысленными.

Кроме того, делеции гена VHL в экзонах 1, 2 и 3 с участием соседнего гена C3orf10 или BRK1 (субъединица нуклеирующего комплекса актина SCAR / WAVE), который участвует в процессе нуклеации актина, могут снизить скорость роста клеток и снижают частоту CCR у пациентов с VHLS (1).

Анализ патогенных вариантов в 945 голландских семьях с VHLS показал, что тип 1 имел 43% несмысловых вариантов, 17% сдвига рамки считывания, 13% несмысловых вариантов, 9% сплайсинга, 8% инфрамы вставки / делеции и 10% частичные / полные делеции (32). VHLS типа 2 был связан с миссенс-вариантами, которые нарушали сайты связывания белка VHL, и был обнаружен в 83,5% семей (32). Пациенты с полной делецией гена VHL имеют более низкую частоту HB по сравнению с пациентами с миссенс-вариантами (3).Пациент в настоящем сообщении имеет бессмысленный вариант гетерозиготности, который определяет преждевременный стоп-кодон (p.Trp88 * ). Лица, соответствующие критериям VHLS с поражением нескольких органов, несут идентифицируемые патогенные варианты VHL почти в 100% случаев (18).

При VHLS характер роста HB может быть линейным, экспоненциальным и / или колеблющимся, и у одного пациента может быть более одной опухоли с разными моделями роста (7). Следовательно, HBs в VHLS имеют худший прогноз, чем у населения в целом (5).В ЦНС ГБ обнаруживается в мозжечке в 16–69% случаев, в стволе мозга в 5–22%, спинном мозге в 13–53%, конском хвосте в 11% и супратенториальной области у 1–7% пациентов. с VHLS (1).

Множественные двусторонние кисты почек обнаруживаются у 50–70% пациентов (7). В целом кисты почек протекают бессимптомно и редко приводят к почечной недостаточности, даже если они множественные и двусторонние (7). Множественный и двусторонний ПКР встречаются, соответственно, у 30–45% и 30–50% пациентов с симптомами, у которых уже есть метастазы, а метастазы в лимфатические узлы описаны в 15% случаев рака почки (7, 34).Гематогенные метастазы относительно часты при ПКР и поражают в основном легкие, печень и кости, а патогенные варианты гена VHL считаются наиболее частыми причинами наследственных и спорадических ПКР (34).

ПКК надпочечников встречаются у 16–20% пациентов с VHLS, обычно доброкачественные, одно- или двусторонние, а иногда могут быть мультифокальными, хотя в 5% случаев они злокачественны (34). При VHLS PCC проявляются у более молодых пациентов по сравнению со спорадическими PCC, и из всех PCC, диагностированных в популяции, 20% из них встречаются у пациентов с VHLS (1, 7).У мужчин с VHLS может развиться папиллярная цистаденома придатка яичка в 25–60% случаев, обычно она возникает в подростковом возрасте и обычно доброкачественная, множественная и двусторонняя и может быть связана с мужским бесплодием (1, 7).

Поражение зрительного нерва HB крайне редко, частота по VHLS оценивается в 1,3% (3). HB зрительного нерва может расти очень медленно в течение нескольких лет (35, 36). Дифференциальный диагноз солитарной опухоли зрительного нерва включает менингиому оболочки зрительного нерва, шванному зрительного нерва и глиому зрительного нерва (3).Большинство авторов рекомендуют тщательное радиологическое и офтальмологическое наблюдение после постановки диагноза HB зрительного нерва и рассматривают возможность хирургического вмешательства на основании визуального прогрессирования и увеличения размера поражения (3, 4). Пациенты с VHLS, у которых потеря зрения не соответствует результатам обследования сетчатки, должны быть обследованы на предмет HB зрительного нерва (4). У пациента, описанного в этом отчете, из-за небольшого снижения остроты зрения в левом глазу из-за HB зрительного нерва решение было принято только после клинического наблюдения за нарушениями зрения.

Обнаружение мозаичных патогенных вариантов может затруднить диагностику VHLS. Мозаицизм — это недооцененное явление в VHLS, которое может привести к переоценке истинных случаев de novo вариантов. Как правило, пациенты с мозаицизмом имеют более мягкую клиническую картину или даже бессимптомны (37). В этой ситуации генетический анализ крови следует выполнять при клиническом подозрении на VHLS или при наличии у родственника VHLS (38, 39).Исследования по дупликации и делеции в настоящее время проводятся с помощью теста мультиплексной лигирования-зависимой амплификации зонда (MPLA), и секвенирование генов включает экзоны и соединения интрон-экзон. Если скрининг не позволяет идентифицировать патогенный вариант в периферической крови, для подтверждения клинического диагноза может потребоваться скрининг других тканей (2).

Клинический диагноз заболевания ставится на основании семейного анамнеза VHLS и наличия по крайней мере одной из ассоциированных с заболеванием опухолей (ЦНС и / или HBs сетчатки, CCR, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы или папиллярная цистаденома придатка яичка) (5 , 6, 34).У пациентов без семейного анамнеза наличие двух или более HB в ЦНС или сетчатке или наличие HB в ЦНС или сетчатке и опухоли почек или поджелудочной железы, за исключением кист придатка яичка и кист почек. оба распространены в общей популяции, указывают на VHLS (1, 5, 7).

В VHLS средняя продолжительность жизни мужчин (59,4 года) значительно выше, чем у женщин (48,4 года) (6, 40). Средний возраст смерти при VHLS составляет 49 лет и обычно связан с осложнениями, связанными с наличием ГБ мозжечка или метастатического ПКР (6, 40, 41).

Генетическое консультирование пациентов с VHLS должно уточнить риск рецидива заболевания в семье, необходимость периодического тестирования членов семьи с мутацией гена VHL , лечение проявлений болезни, риск поздней диагностики, возможность пренатальной диагностики , а также варианты предотвращения передачи мутировавшего гена потомкам (1, 2). У пациента в этом исследовании уже есть ребенок и внук, оба проходят генетическое консультирование и им посоветовали пройти генетический тест для диагностики VHLS, но они отказались.

Ранняя диагностика VHLS приводит к клиническому и / или хирургическому лечению в более благоприятных условиях, уменьшая риски метастазирования ПКР, слепоты у пациентов с ГБ или ГБ зрительного нерва сетчатки, а также кровотечением ГБ ЦНС и способствует снижению показатели заболеваемости и смертности, связанные с этим синдромом. Пациенты с VHLS, у которых потеря зрения не соответствует результатам обследования сетчатки, должны быть обследованы на предмет HB зрительного нерва.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Комитетом по этике исследований Faculdade de Medicina do ABC (CAEE 92678718.1.0000.0082). Пациенты / участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании. Письменное информированное согласие было получено от лица (лиц) на публикацию любых потенциально идентифицируемых изображений или данных, включенных в эту статью.

Авторские взносы

SB и JW разработали исследование. SB, BB и JW разработали исследование. SB, PC, DP, RB и AG провели клинический и хирургический анализ пациента. Все авторы проанализировали данные. Рукопись написали SB, BB и JW.Все авторы прочитали и одобрили окончательную версию рукописи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. Нин Х, Чжан Н., Ли Т, Ву П, Ван Х, Ли Х и др. Укорочение теломер связано с генетическим ожиданием в китайских семьях болезни Фон Хиппеля – Линдау. Cancer Res .(2014) 74: 3802–9. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Канно Х., Осано С., Шинонага М. Гемангиобластома зрительного нерва, связанная с VHL, леченная стереотаксической радиохирургией. J Рак почки VHL . (2018) 5: 1–6. DOI: 10.15586 / jkcvhl.2018.104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Варшней Н., Кебеде А.А., Овусу-Дапаах Х., Лазер Дж., Каушик М., Бхуллар Дж. Обзор синдрома фон Гиппеля-Линдау. J Рак почки VHL . (2017) 4: 20–9. DOI: 10.15586 / jkcvhl.2017.88

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Райли Д.С., Барбер М.С., Кинле Г.С., Аронсон Дж. К., фон Шен-Ангерер Т., Тагвелл П. и др. Руководство CARE для отчетов о случаях: объяснение и подробный документ. Дж. Клин Эпидемиол . (2017) 89: 218–35. DOI: 10.1016 / j.jclinepi.2017.04.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Совет директоров ACMG. Редактирование генома в клинической генетике: моменты для рассмотрения — заявление Американского колледжа медицинской генетики и геномики. Genet Med. (2017) 19: 723–4. DOI: 10.1038 / gim.2016.195

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Табаро Ф., Минервини Дж., Сундус Ф., Квалья Ф., Леонарди Э., Пиовезан Д. и др. VHLdb: база данных по взаимодействующим белкам фон Хиппеля-Линдау и мутациям. Sci Rep. (2016) 6: 31128. DOI: 10.1038 / srep31128

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Галлу С., Джоли Д., Межан А., Староз Ф., Мартин Н., Тарле Г. и др. Мутации гена VHL при спорадической почечно-клеточной карциноме: определение фактора риска развития ПКР у пациентов с VHL. Хум Мутат . (1999) 13: 464–75.

PubMed Аннотация | Google Scholar

14. Галлоу С., Лонгемо С., Деломени С., Межан А., Мартин Н., Мартинет С. и др. Ассоциация ненулевых генотипов GSTT1 и медленных / быстрых генотипов NAT1 с трансверсиями гена-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау при спорадической почечно-клеточной карциноме. Фармакогенетика . (2001) 11: 521–35. DOI: 10.1097 / 00008571-200108000-00007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Mattocks C, Tarpey P, Bobrow M, Whittaker J. Сравнительный анализ последовательностей (CSA): новый метод, основанный на последовательностях, для идентификации и характеристики мутаций в ДНК. Хум Мутат . (2000) 16: 437–43. DOI: 10.1002 / 1098-1004 (200011) 16: 5 <437 :: AID-HUMU9> 3.0.CO; 2-квартал

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Илиопулос О., Ооо М., Kaelin WG. pVHL (19) — это биологически активный продукт гена фон Хиппеля – Линдау, возникающий в результате инициации внутренней трансляции. Proc Natl Acad Sci USA . (1998) 95: 11661–6. DOI: 10.1073 / pnas.95.20.11661

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Ричардс FM, Пейн SJ, Zbar B, Affara NA, Ferguson-Smith MA, Maher ER. Молекулярный анализ мутаций de novo зародышевой линии в гене болезни фон Гиппеля-Линдау. Хум Мол Генет . (1995) 4: 2139–43.DOI: 10.1093 / hmg / 4.11.2139

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Ферт Д. Д., Эберт Б. Л., Пью К. В., Рэтклифф П. Дж. Регулируемые кислородом контрольные элементы в генах фосфоглицераткиназы 1 и лактатдегидрогеназы A: сходство с энхансером эритропоэтина 3 ‘. Proc Natl Acad Sci USA. (1994) 91: 6496–500. DOI: 10.1073 / pnas.91.14.6496

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Семенза Г.Л., Рот PH, Фанг Х.М., Ван Г.Л.Регуляция транскрипции генов, кодирующих гликолитические ферменты, с помощью фактора, индуцируемого гипоксией 1. J Biol Chem . (1994) 269: 23757–63.

PubMed Аннотация | Google Scholar

21. Эберт Б.Л., Ферт Д.Д., Рэтклифф П.Дж. Гипоксия и митохондриальные ингибиторы регулируют экспрессию переносчика глюкозы-1 через различные Цис-действующие последовательности. Дж. Биол. Хим. . (1995) 270: 29083–9. DOI: 10.1074 / jbc.270.49.29083

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Semenza GL, Jiang BH, Leung SW, Passantino R, Concordet JP, Maire P и др. Элементы ответа на гипоксию в промоторах гена альдолазы A, енолазы 1 и лактатдегидрогеназы A содержат важные сайты связывания для фактора 1, индуцируемого гипоксией. J Biol Chem . (1996) 271: 32529–37. DOI: 10.1074 / jbc.271.51.32529

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Ким Э., Зшидрих С. ​​Почечно-клеточная карцинома при болезни фон Гиппеля-Линдау — от генетики опухолей до новых терапевтических стратегий. Front Pediatr. (2018) 6:16. DOI: 10.3389 / fped.2018.00016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Максвелл PH, Визенер М.С., Чанг Г.В., Клиффорд С.К., Во ЕС, Кокман М.Э. и др. Белок-супрессор опухолей VHL нацелен на индуцируемые гипоксией факторы кислородзависимого протеолиза. Природа. (1999) 399: 271–5. DOI: 10.1038 / 20459

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Kaelin WG. Рак и измененный метаболизм: потенциальное значение фактора, индуцируемого гипоксией, и 2-оксоглутарат-зависимых диоксигеназ. Колд Спринг Харб Symp Quant Biol. (2011) 76: 335–45. DOI: 10.1101 / sqb.2011.76.010975

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Niu X, Zhang T, Liao L, Zhou L, Lindner DJ, Zhou M, et al. Белок-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау регулирует экспрессию генов и рост опухоли с помощью гистон-деметилазы JARID1C. Онкоген . (2012) 31: 776–86. DOI: 10.1038 / onc.2011.266

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Semenza GL. Взаимодействия раковых и стромальных клеток, опосредованные факторами, индуцируемыми гипоксией, способствуют ангиогенезу, лимфангиогенезу и метастазированию. Онкоген . (2013) 32: 4057–63. DOI: 10.1038 / onc.2012.578

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Fagerberg L, Hallstrom BM, Oksvold P, Kampf C, Djureinovic D, Odeberg J, et al. Анализ тканеспецифической экспрессии человека путем полногеномной интеграции транскриптомики и протеомики на основе антител. Протеомика клеток Mol . (2014) 13: 397–406. DOI: 10.1074 / mcp.M113.035600

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Ганешан Д., Мениас CO, Пикхардт П.Дж., Сандрасегаран К., Любнер М.Г., Рамалингам П. и др. Опухоли при синдроме фон Гиппеля-Линдау: с головы до ног — всесторонний современный обзор. Рентгенография . (2018) 38: 849–66. DOI: 10.1148 / rg.2018170156

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Нордстром-О’Брайен М., ван дер Луайт Р. Б., ван Ройен Э., ван ден Оувеланд А. М., Майор-Кракауэр Д. Ф., Лолкема М. П. и др.Генетический анализ болезни фон Гиппеля-Линдау. Hum Mutat. (2010) 31: 521–37. DOI: 10.1002 / humu.21219

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Ашури К., Мохсени С., Туртелот Дж., Шарма П., Шписс ЧП. Последствия синдрома фон Гиппеля-Линдау и почечно-клеточного рака. J Рак почки VHL . (2015) 2: 163–73. DOI: 10.15586 / jkcvhl.2015.41

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Чан Си-Си, Чу ЭЙ, Шен Д., Хакетт Дж., Чжуан З.Экспрессия маркеров стволовых клеток в гемангиобластоме глаза, связанной с болезнью фон Гиппеля-Линдау (VHL). Моль Vis . (2005) 11: 697–704.

PubMed Аннотация | Google Scholar

37. Фишбейн Л., Меррилл С., Фрейкер Д.Л., Коэн Д.Л., Натансон К.Л. Наследственные мутации при феохромоцитоме и параганглиоме: почему всем пациентам следует предлагать генетическое тестирование. Энн Сург Онкол . (2013) 20: 1444–50. DOI: 10.1245 / s10434-013-2942-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Sgambati MT, Stolle C, Choyke PL, Walther MM, Zbar B, Linehan WM и др. Мозаицизм при болезни фон Гиппеля-Линдау: уроки от родственников с мутациями зародышевой линии, идентифицированными у потомков с мозаичными родителями. Ам Дж. Хам Генет . (2000) 66: 84–91. DOI: 10.1086 / 302726

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Уилдинг А., Ингхам С.Л., Лалло Ф., Клэнси Т., Хусон С.М., Моран А. и др. Ожидаемая продолжительность жизни при наследственных заболеваниях, предрасполагающих к раку: обсервационное исследование. Дж. Мед Генет . (2012) 49: 264–9. DOI: 10.1136 / jmedgenet-2011-100562

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Вонг М., Чу И-Х, Тан Х.Л., Бесшо Х., Нгеоу Дж., Танг Т. и др. Клинические и молекулярные характеристики пациентов из Восточной Азии с синдромом фон Хиппеля – Линдау. Рак Чин Дж. (2016) 35:79. DOI: 10.1186 / s40880-016-0141-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

.



Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *