Содержание

Метастазы Печени: Лечение, Продолжительность Жизни, Специалисты

Безусловно, наиболее распространенными злокачественными новообразованиями в печени являются метастазы. Это раковые поражения, образующиеся из отдаленных опухолей.

Чаще всего в печень метастазируют следующие опухоли (в порядке убывания):

Метастазы в печени называются злокачественными вторичными опухолями, поскольку они удалены от первичных опухолей. Опухоли, которые происходят непосредственно из клеток печени, являются первичными опухолями печени, например, рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома). Рассеяние опухолевых клеток происходит частично через кровоток (гематогенное рассеяние), частично через лимфатическую систему (лимфогенное рассеяние).

Опухоли органов пищеварения, такие как рак толстой кишки, желудка или поджелудочной железы, в основном распространяются гематогенно (через кровоток) через воротную вену в печень, главный орган, отвечающий за обмен веществ.

При постановке диагноза метастазы в печени обычно уже множественные. Количество, внешний вид, размер и положение опухолевых образований имеют решающее значение, прежде всего, для планирования дальнейшего лечения.

Лечение опухолей печени обычно проводится междисциплинарной командой специалистов. К ним относятся абдоминальные хирурги (висцеральные хирурги), специализирующиеся на хирургии печени, радиологи , онкологи и патологи.

Злокачественные новообразования печени, как правило, подвергают хирургии печени с полным удалением опухолевой ткани. Зачастую, особенно при метастазах, что связано с запущенной стадией болезни, операция уже не вполне возможна. Но существуют различные терапевтические подходы, которые можно использовать для улучшения качества и продолжительности жизни пациента.

Особенно при метастазах прежде чем проводить хирургическое удаление, следует убедиться, что первичная опухоль, например, рак толстой кишки, вылечена и в организме нет других метастазов.

При метастазах в печени, например, при колоректальном раке (рак толстой кишки), у пациентов, у которых нет других проблем со здоровьем, может быть предпринята попытка хирургического удаления даже большого количества метастазов. Поскольку печень обладает очень быстрой способностью к регенерации, такое удаление опухолевых образований может быть выполнено в несколько этапов в случае сильного поражения органа (стадия резекции).

Если метастазы не могут быть полностью удалены в первую очередь из-за их большого количества или размера, можно восстановить резектабельность (полное удаление опухоли) с помощью химиотерапии или частичного удаления. Химиотерапия, которая проводится перед удалением опухоли, чтобы уменьшить новообразование, сделать его более операбельным, называется «неоадъювантной химиотерапией».

Метастазы, которые не удаляются хирургическим путем, обычно подвергают паллиативной химиотерапии (не лечит). Кроме того, существуют методы термоабляции, такие как радиочастотная абляция (РЧА) , при которой локальное повышение тепла уменьшает новообразования.

При так называемой «трансартериальной химиоэмболизации» (TACE) химиотерапевтическое средство вводится непосредственно в опухолевую ткань через катетерную систему в кровеносных сосудах. Это позволяет получить максимальное прямое действие с минимальными побочными эффектами для окружающих тканей и пациента.

Другим методом лечения, которое непосредственно воздействует на печень через катетер является селективная внутренняя лучевая терапия (SIRT). В этом случае радиоактивные частицы специально вводят в опухолевую ткань, чтобы действовать как можно более локально с наименьшим сопутствующим ущербом.

Современным методом уменьшения метастазов в печени является HIFU-терапия (фокусированный ультразвук высокой интенсивности). При таком методе опухолевые клетки нагреваются так сильно, что они «спекаются» и опухоль сжимается. Этот процесс все еще находится в состоянии развития, но многочисленные исследования показали, что терапия HIFU является успешным вариантом лечения с небольшим количеством побочных эффектов.

Согласно современному уровню знаний, особенно многообещающими являются концепции мультимодальной терапии, в которых хирургия печени, химиотерапия и тепловая терапия используются в сочетании.

Без хирургического удаления средний срок жизни при постановке диагноза зависит от первичной опухоли (источника метастазирования) и составляет около 4–8 месяцев. При полном хирургическом удалении метастазов в печени при раке толстой кишки, статистика показывает, что 5-летняя выживаемость достигается у 45 %, т.е. через 5 лет после операции живы 45 % онкологических больных.

Источники :

  • Внутренняя медицина, Герд Герольд и сотрудники, 2014 (Innere Medizin, Gerd Herold und Mitarbeiter, 2014)
  • Хирургия, Зиверт/Штайн, 9-е издание, Springer Verlag (Chirurgie, Siewert/Stein, 9. Auflage, Springer Verlag)

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНОГО МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ С ИЗОЛИРОВАННЫМИ МЕТАСТАЗАМИ В ПЕЧЕНИ

ВВедеНИе

Рак толстой кишки (РТК), включая рак прямой кишки, занимает 3-е место в структуре заболеваемости в России. Так, в 2005 г. в России диагностировано 53 000 новых случаев РТК, в половине из которых потребовалось проведение химиотерапии (ХТ) по поводу диссеминации заболевания. На протяжении последних двух десятилетий наблюдается значительный прорыв в терапии больных распространенным РТК. Он прежде всего связан с появлением новых лекарственных препаратов (иринотекана, оксалиплатина, бевацизумаба, цетуксимаба), а также с повышением частоты выполнения резекций печени и легких при их метастатическом поражении. Результатом этого явилось драматическое увеличение медианы продолжительности жизни больных с 6 до 24 мес.

Несмотря на большое число проведенных исследований, исчерпывающий ответ на ряд вопросов до сих пор не получен. Какой режим ХТ первой линии выбрать? Какова оптимальная продолжительность терапии? Есть ли необходимость поддерживающего лечения бевацизумабом и/или ХТ после достижения эффекта? Какова оптимальная тактика при операбельных метастазах в печени?

Клинический случай. Мужчина, 39 лет, на фоне полного здоровья 3 июля 2006 г. был экстренно госпитализирован в общехирургический стационар с клинической картиной острой кишечной непроходимости. При лапаротомии выявлена стенозирующая опухоль сигмовидной кишки без признаков диссеминации заболевания. Произведена резекция сигмовидной кишки с формированием колостомы. В послеоперационный период были выполнены рентгенография органов грудной клетки и ультразвуковое исследование органов брюшной полости, не выявившие отдаленных метастазов. Патоморфологическое заключение: умеренно дифференцированная аденокарцинома, pT4N0M0 (исследовано 4 регионарных лимфатических узла). Пациенту было рекомендовано наблюдение.

Через 6 нед после операции пациент самостоятельно обратился в клинику Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН.

На момент обращения в клинику он полностью восстановился после операции, жалоб не предъявлял. Была выполнена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, при которой выявлены два метастаза в S6 печени диаметром 2,6 и 1,3 см соответственно (рис. 1).

Рис. 1. КТ до начала лечения (август 2006 г.): два метастаза в S6 правой доли печени

Анализы крови — без патологии, значения опухолевых маркеров РЭА и СА-19.9 соответствуют норме. Произведенааспирационнаябиопсиябольшегоочага в печени, подтвердившая метастаз аденокарциномы кишечного типа. Таким образом, у пациента выявили два резектабельных метастаза в правой доле печени. Было решено провести 6 курсов предоперационной ХТ по программе FOLFOX сочетанно с бевацизумабом с последующим выполнением резекции правой доли печени и аналогичной адъювантной ХТ.

В августе–сентябре 2006 г. проведены 3 курса ХТ режимом FOLFOX-6 сочетанно с бевацизумабом 5 мг/кг каждые 2 нед без токсичности. Выполненная контрольная КТ показала полное исчезновение определявшихся ранее метастазов (рис. 2).

Рис. 2. КТ после 3 курсов FOLFOX сочетанно с бевацизумабом (октябрь 2006 г.): полная регрессия метастазов в печени Учитывая эффект терапии, было решено провести еще 1 курс ХТ FOLFOX без бевацизумаба и далее выполнить резекцию области ранее определявшихся

метастазов. Однако пациент неожиданно отказался от хирургического лечения. В данной ситуации была продолжена лекарственная терапия.

Суммарно проведено 9 курсов ХТ FOLFOX сочетанно с бевацизумабом. Лечение хорошо переносилось, явления токсичности не превышали I степень: холодовые реакции, тошнота, общая слабость. Не наблюдались и такие специфические для бевацизумаба токсические явления, как протеинурия и артериальная гипертензия.

Комплексноеобследованиепосле 9 курсовтерапии подтвердило полный эффект. Было принято решение о продолжении монотерапии бевацизумабом, однако по финансовым причинам лечение не было продолжено: компания, оплачивающая лечение пациента в рамках добровольного медицинского страхования, не могла продолжать дорогостоящую терапию. Учитывая желание пациента избавиться от колостомы, через 2 мес после завершения ХТ (март 2007 г.) была выполнена операция по восстановлению непрерывности кишечной трубки. Обследование, включавшее интраоперационное ультразвуковое исследование печени, не выявило признаков заболевания. Пациент оставался под наблюдением в клинике Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН.

По состоянию на последнее наблюдение (март 2009 г.) — 26 мес после завершения лекарственной терапии — у больного сохраняется полный эффект. По данным КТ на месте ранее существовавшего большего метастаза в S6 печени стал определяться кальцинат (рис. 3). Другой неожиданной находкой стало выявление в просветах ветвей правой легочной артерии тромботических масс — рентгенологический признак тромбоэмболии легочной артерии. При этом на протяжении нескольких предшествовавших месяцев у пациента отсутствовала всякая специфическая для тромбоэмболии легочной артерии симптоматика. При изучении свертывающей системы крови, включая уровень D-димера, все значения были в пределах нормы. Пациенту назначен эноксипарин (Клексан) 40 мг ежедневно на протяжении 6 мес.

Рис. 3. КТ через 26 мес после завершения терапии FOLFOX сочетанно с бевацизумабом (март 2009 г.): сохраняющаяся полная регрессия метастазов в печени. Появление кальцината на месте одного из них

ОБСуждеНИе

Данное клиническое наблюдение не является, к сожалению, типичным как по исходной распространенности опухолевого процесса, так и по достигнутому эффекту. Изолированное метастатическое по-

ражение печени при РТК имеет место у 50% пациентов с IV стадией заболевания, при этом лишь 20–30% из них исходно радикально резектабельны. Выполнение радикальной (R0) резекции позволяет повысить 5-летнюю выживаемость до 30–40% по сравнению с < 5% при одной лекарственной терапии.

Оптимальная последовательность ХТ и хирургии при операбельных метастазах в печени. Данный пациент исходно имел два небольших резектабельных метастаза в печени, локализирующиеся в S6 печени. В таких ситуациях врач всегда встает перед дилеммой: начать лечение с операции либо отложить ее, проведя предоперационную ХТ? В двух рандомизированных исследованиях только с резекцией печени сравнивали послеоперационную ХТ (6 курсов режимов Мейо) [1] или периоперационную ХТ (по 6 курсов FOLFOX до и после операции) [2].

Преимущество в длительной безрецидивной выживаемости от добавления ХТ в обоих исследованиях оказалось сходным, и в абсолютных значениях составило +7 и +9% соответственно. Несмотря на отсутствие прямого сравнения этих подходов, все более популярным становится проведение периоперационной ХТ. Последняя позволяет тестировать in vivo чувствительность опухоли к ХТ, а также выявить рефрактерных к терапии больных, кому операция не показана.

Выбор режима предоперационной ХТ. Больным с изолированнымметастатическимпоражениемпечени необходимо назначение максимально эффективной ХТ, позволяющей достичь наибольшего объективного ответа. Эффективность режимов, включающих фторпиримидины с иринотеканом или оксалиплатином (FOLFIRIили FOLFOX), составляетоколо 30–50%[3, 4], что позволяет выполнить резекцию печени у 10– 20% больных с изначально нерезектабельными метастазами в печени [5, 6]. Повысить частоту объективных ответов можно, применяя одновременно все три химиотерапевтические препарата. Благодаря этому эффективность тройной комбинации достигает 66– 69%, а частота выполненных резекций печени — 26– 36% [7, 8]. Повышенная токсичность таких режимов затрудняет их широкое применение.

Другим подходом является добавление к стандартной комбинации таргетного препарата — цетуксимаба или бевацизумаба. У пациентов с отсутствием мутации гена K-RAS цетуксимаб позволил существенно повысить частоту объективных ответов с ≈ 40% (FOLFOX или FOLFIRI) до 60% [3, 4].

Крайне оптимистичными выглядят сообщения об эффективности бевацизумаба в режимах неоадъювантной ХТ; 80% объективных ответов и 10% полных патоморфологических регрессий [9]. У данного пациента начинали ХТ по программе FOLFOX с бевацизумабом, опираясь на позитивные результаты исследований, показавших достоверное повышение частоты объективных эффектов и безрецидивной выживаемости от добавления бевацизумаба к терапии фторпиримидинами или IFL.

Что делать при полной клинической регрессии метастазов в печени? Прогресс в лекарственной терапии РТК привел к тому, что полные регрессии метастазов перестали быть казуистической редкостью. Они все чаще становятся причиной «головной боли» хирургов, затрудняя выполнение резекции печени при отсутствии там макроскопической опухоли. Поэтому в таких ситуациях нередко уже со стороны хирургов звучат сомнения в необходимости удаления уже несуществующего метастаза из печени. Имеющиеся данные ясно свидетельствуют о низкой частоте совпадения полных клинических и патоморфологических эффектов, составляющей лишь 17% [10]. Таким образом, даже в случае полного исчезновения части или всех метастазов в печени необходимо стремиться к удалению места их прежней локализации.

Данному пациенту было предложено хирургиче-

ское вмешательство на печени, однако он отказался от его выполнения. Была продолжена ХТ.

Какова оптимальная продолжительность 1-й линии ХТ при РТК? Если бы ХТ не обладала побочными эффектами, вряд ли вопрос — «А когда мы ее, наконец, закончим?» — поднимался бы так часто пациентами. В настоящее время нет точных данных, как долго она должна проводиться. Если задачей терапии является попытка излечения больного, то максимально активную терапию следует проводить до достижения максимального эффекта или выраженной токсичности. При проведении паллиативной терапии большее значение приобретает качество жизни. В ряде случаев интермиттирующая ХТ позволяет отсрочить наступление кумулятивной дозолимитирующей токсичности по сравнению с непрерывным лечением. Так, возможно использование запланированных 2-месячных перерывов в терапии после 2-месячных блоков режимом FOLFIRI [11]. В то же время при терапии режимом FOLFOX полное прекращение лечения после 6 курсов и возобновление его лишь при прогрессировании достоверно ухудшает продолжительность жизни больных по сравнению с непрерывным лечением до прогрессирования или непереносимости [12]. Поэтому обычно 1-ю линию терапии с оксалиплатином (FOLFOX или XELOX) строят следующим образом: в течение нескольких месяцев проводят лечение с оксалиплатином. При развитии полинейропатии II степени его введение прекращают, продолжая монотерапию фторпиримидинами до прогрессирования или значимой токсичности.

В нашем случае завершили терапию на 9 курсах

FOLFOX, учитывая, что последние 6 курсов были проведены после достижения полной ремиссии, а также появившуюся (хоть и невыраженную) токсичность.

Какова роль поддерживающей терапии бевацизумабом? Неопределенной остается и роль поддерживающей терапии бевацизумабом после завершения химиотерапии. Нужна ли она? Должна ли это быть монотерапия бевацизумабом или его комбинация с фторпиримидинами? Имеющиеся данные позволяют утверждать, что эффект бевацизумаба поддержи-

вается лишь при его применении. В исследовании NO 16 966 больные рандомизировались в группы только с проведением химиотерапии (XELOX или FOLFOX) или ХТ с добавлением бевацизумаба. Абсолютный выигрыш в выживаемости до прогрессирования в экспериментальном режиме составил лишь 1,4 мес (с 8,0 до 9,4 мес). Однако большая часть пациентов в нарушении условий протокола досрочно закончила терапию не по причине прогрессирования заболевания. Проведенный промежуточный анализ показал, что пациенты из группы бевацизумаба, продолжавшие терапию, имеют более длительное время до прогрессирования(10,4 мес), чемпациенты, получавшиетолько ХТ (7,9 мес) [13]. Будущие проспективные исследования должны точнее выяснить роль поддерживающей терапии бевацизумабом. Пациенту рекомендовано продолжить монотерапию бевацизумабом, однако, столкнувшись с реалиями действительности, возникла потребность оставить больного под наблюдением.

Течение заболевания в данном клиническом случае поставило перед врачами ряд вопросов. Правильные ответы на некоторые из них трудно дать даже ретроспективно. Роль хирургии в лечении метастазов РТК в печени сложно переоценить. Пациенты данной потенциально курабельной группы должны получать максимально эффективную медикаментозную терапию, включающую и биологические препараты. Имеющиеся данные свидетельствуют о необходимости длительного проведения медикаментозного лечения, включая и поддерживающую терапию бевацизумабом.

ЛИТеРАТуРА
  1. Portier G, Elias D, Bouche O, et al. Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial. J Clin Oncol 2006; 24: 4976–82.

  2. Nordlinger B, Sorbye H, Collette L, et al. Final results of the EORTC Intergroup randomized phase III study 40983 [EPOC] evaluating the benefit of peri-operative FOLFOX4 chemotherapy for patients with potentially resectable colorectal cancer liver metastases. J Clin Oncol 2007; 25 (18 Suppl): 2s.

  3. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. KRAS status and efficacy offirst-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl): abstr 4000.

  4. Van Cutsem E, Lang I, Dhaens G, et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience. Clin Oncol 2008; 26 (Suppl): abstr 2.

  5. Bismuth H, Adam R, Levi F, et al. Resection of non- resectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 1996; 224: 509–20.

  6. Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases down-staged by chemotherapy: A model to predict long-term survival. Ann Surg 2004; 240: 644–57.

  7. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment

    for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1670–6.

  8. Abad A, Anton A, Massuti B, et al. Resectability of liver metastases (LM) in patients with advanced colorectal cancer (ACRC) after treatment with the combination of oxaliplatin (OXA), irinotecan (IRI) and 5FU. Final results of a phase II study. J Clin Oncol 2005 ASCO Ann Meet Proceedings 2005; 23 (16S): abstr 3618.

  9. Bouganim N, Kavan P, Eid M, et al. Perioperative chemotherapy with bevacizumab (BV) for liver metastases (LM) in colorectal cancer (CRC): McGill University pilot study. J Clin Oncol 2009; 27 (Suppl): abstr e1 5027.

  10. Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: Does it mean cure? J Clin Oncol 2006; 24: 3939–4511.

  11. Labianca R, Floriani I, Cortesi E, et al. Italian Group for the Study of Digestive Tract Can. Alternating versus continuous

    «FOLFIRI» in advanced colorectal cancer (ACC): A randomized

    «GISCAD» trial. J Clin Oncol 2006; 24 (18 Suppl): 3505.

  12. Maindrault-Goebel F, Lledo G, Chibaudel B, et al. Final results of OPTIMOX2, a large randomized phase II study of maintenance therapy or chemotherapy-free intervals (CFI) after FOLFOX in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): A GERCOR study. J Clin Oncol 2007; 25 (18 Suppl): 4013.

  13. Saltz L, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Updated efficacy results from XELOX-1/NO16966, a randomized phase III trial in first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007 ASCO. Ann Meet Proceedings Part I 2007; 25 (18S Suppl): 4028

Врачи Боткинской спасли жизнь пациентке с метастазами в печени

В Боткинскую больницу поступила женщина 55 лет. Она приехала в Москву сама, чтобы проконсультироваться и понять, возможно ли какое-то лечение в ее довольно тяжелой ситуации.

В сентябре 2014 года у пациентки обнаружили рак толстой кишки и метастазы в печени. Тогда же ей прооперировали толстую кишку; печень трогать не стали, решили продолжить лечение курсами химиотерапии. В итоге за три прошедших года провели 56 химиотерапий! Однако ситуацию не удалось переломить — метастазы в печени продолжали расти. Кроме того, серьезно снижают функцию этого органа и регулярные курсы химиотерапии.

Еще будучи в родном городе, женщина понимала, что без хирургического вмешательства ситуация не изменится в лучшую сторону, потому что печень работала все хуже и хуже. Почему пациентку не оперировали? Потому что был слишком большой пораженный участок печени.

Местные врачи посоветовали ей обратиться в 50-е отделение ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, которое специализируется на сложных высокотехнологичных операциях в области печени и поджелудочной железы.

Как пояснил хирург 50 отделения хирургии печени и поджелудочной железы Дроздов П.А., в мировой практике считается, что можно удалить до 75-80% печени. У этой женщины при обращении в Боткинскую метастазами было поражено 5 сегментов печени из 8, то есть всего 3 были работающими и функциональными. И эти три сегмента составляли меньше 20% общего объема печени, то есть просто удаление было невозможно.

ПЭТ-исследование, проведенное уже в Москве, подтвердило, что кроме печени, метастазов в теле больше нигде нет. Поэтому хирурги Боткинской провели консилиум и приняли решение оперировать. Они честно предупредили в пациентку, что риски такой операции очень высоки. Однако женщина понимала, что в противном случае шансов выжить исчезающе мало, и доверилась врачам.

По словам Дроздова П. А., для таких больных применяют 2-этапное лечение. На первом «выращивается» недостающая часть печени. Врачи с помощью процедуры эмболизации как бы «закрывают» воротную вену, тем самым перекрывая кровоток в правой части печени с метастазами (эмболизацию провел Цуркан В.А., врач по ренгенэндоваскулярной диагностике и лечению сосудистой патологии). Организм в ответ на это начинает компенсационно увеличивать объем той доли печени, которая не поражена (кровь поступает именно в эту часть печени). После этой процедуры пациентку на шесть недель отпустили домой.

Спустя это время она вернулась в Боткинскую, где ей провели контрольное исследование. Оно подтвердило, что здоровая доля печени увеличилась до нужных размеров – анатомически 30%, функционально – 50%. Женщину подготовили к операции и провели расширенную правостороннюю гемогепатэктомия (то есть удалили часть печени с метастазами). Один метастаз прорастал в общий желчный проток, поэтому его также пришлось удалить, а тонкую кишку подшить к оставшейся части протока, таким образом был создан искуственный желчный проток.

Операцию провели заместитель главного врача по хирургии Бедин В.В., заведующий 50 отделением хирургии печени и поджелудочной Тавобилов М.М., хирург 50 отделения Дроздов П.А. По их словам, операция прошла успешно. Печень выполняет свои функции. На 14 день после операции больную отпустили. Теперь ей предстоит еще несколько курсов химиотерапии, поскольку есть вероятность появления метастазов в левой, ранее здоровой, доле печени. В ближайшие полгода-год пациентка будет периодически приезжать в Боткинскую больницу для наблюдения.

Метастазы в печени

Печень является органом с наиболее частой локализацией гематогенных метастазов различных  видов рака.  Метастатический рак печени наблюдается при раке толстой кишки , лёгких , почек , молочной железы , поджелудочной железы , желудка , яичников , а также при меланоме , различных саркомах , новообразованиях мягких тканей , нейроэндокринных опухолях  и т. д.

Хирургическое лечение метастазов печени зачастую невозможно ,  в то время как при системной химиотерапии в большинстве случаев не наблюдается ожидаемый результат.   Во многих  клинических случаях имеет место применение локальной внутрисосудистой химиотерапии,  которая является инновационным  альтернативным методом лечения с обнадеживающими результатами. Такое лечение позволяет замедлить рост метастатирующей опухоли , и в некоторых случаях даже ликвидировать мелкие новообразования.

Врач Янис Дедес с исключительной профессиональностью осуществляет локальную эндоваскулярную химиоэмболизацию , при которой применяет химиотерапевтические препараты, которые усваиваются без возникновения побочных явлений. Для проведения этой процедуры необходима госпитализация всего на один день , уже на следующий день больной может вернуться домой. Окончательный результат зависит от многих факторов , таких как , вид первичной опухоли, количество и размер метастатических узлов в печени , их локализация , общее состояние здоровья больного, возможность повторного проведения данной процедуры.

Современная онкология может предложить инновационную методику лечения , называемую гипертермической аблацией , которая несет в себе высокий терапевтический потенциал и направлена на прямое разрушение опухолевой ткани путем термического воздействия. Главным критерием применения гипертермической аблации является локализация опухоли в печени , размер и количество новообразований.

При выполнении данного метода , под контролем компьютерного томографа, вводится чрескожно непосредственно в метастазирующий очаг тонкий электродный зонд в виде иглы, и под воздействием радиочастот (RV ablation)  или микроволн ( MW ablation) происходит деструкция опухоли. В результате этого  опухолевая ткань разогревается до высокой температуры , и в последствии некротизируется.

Метастазы при раке прямой кишки: особенности лечения

В результате клинического обследования пациента с раком прямой кишки опухоль оценивают как соответствующую IV стадии развития, если злокачественные клетки распространились в отдаленные внутренние органы – например, в печень, легкие, кости или иные структуры.

Цель лечения рака прямой кишки IV стадии может состоять:

  1. в облегчении симптомов через локальный контроль патологии,
  2. в повышении вероятности на полное излечение пациента,
  3. в продлении выживаемости.

Некоторые пациенты с раком прямой кишки IV стадии могут вылечиться. Другим в первую очередь необходима паллиативная терапия. Пациентов с раком прямой кишки IV стадии можно условно разделить на две большие группы. Это больные с потенциально операбельными опухолями и больные метастатическим раком.

Навигация по статье

Как пройти дистанционное лечение рака в Израиле во время эпидемии коронавируса?

Лечение распространенного рака прямой кишки IV стадии

Хотя у некоторых пациентов есть только одна злокачественная опухоль, которую можно удалить с целью полного излечения, у большинства больных раком прямой кишки IV стадии заболевание распространилось в другие органы и не подлежит полному излечению методом хирургического вмешательства.

Если рак распространен, но не вызывает симптомов, врачи зачастую назначают химиотерапию. Существует несколько режимов химиотерапии, и выбор определенной схемы зависит от индивидуальных факторов: состояния здоровья пациента, особенностей предыдущего лечения и пр. В некоторых случаях химиотерапия способствует уменьшению опухоли, тем самым облегчая ее хирургическое удаление.

  • Таргетная терапия

Препараты химиотерапии можно принимать в комбинации с другими медикаментами, относящимися к таргетной терапии. Таргетная терапия – это лечение противораковыми препаратами, нарушающими специфические алгоритмы роста или существования опухолевых клеток.

Некоторые таргетные медикаменты блокируют сигналы роста, не позволяя им достичь злокачественных клеток; другие уменьшают кровоснабжение опухоли; третьи стимулируют иммунную систему, заставляя ее распознавать и атаковать раковые клетки. В зависимости от атакуемой «мишени» препараты таргетной терапии могут как замедлять рост опухоли, так и вызывать гибель злокачественных клеток.

При лечении рака в Израиле больных метастатическим раком прямой кишки применяются следующие препараты таргетной терапии:

  1. Авастин (бевацизумаб)
  2. Эрбитукс (цетуксимаб)
  3. Вектибикс (панитумумаб)

Авастин блокирует белок (VEGF), играющий ключевую роль в формировании новых кровеносных сосудов. Ингибируя VEGF, Авастин лишает раковую опухоль кислорода и питательных веществ и предупреждает ее рост. Эрбитукс и Вектибикс замедляют рост злокачественного новообразования путем ингибирования белка под названием EGFR. Опухоли с определенными генетическими мутациями не реагируют на Эрбитукс и Вектибикс, поэтому до назначения этих лекарств врач должен провести соответствующие обследования.

  • Симптоматическое лечение

Если пациент страдает от симптомов, связанных с раком прямой кишки, ему назначают лучевую терапию, хирургическую операцию или стентирование. Эти методы позволяют устранить такие нарушения, как непроходимость кишечника.

Лечение метастатического рака прямой кишки при единственном вторичном очаге поражения

Рак прямой кишки может образовать метастазы в печени, легком или другом внутреннем органе. Если метастаз находится только в одном органе – например, в печени или в легких, – пациенту назначают терапию, направленную против единственного вторичного очага поражения.

В редких случаях больные метастатическим раком прямой кишки выздоравливают. Однако для этого необходимо, чтобы первичная опухоль в прямой кишке и изолированный метастаз вне области первичного поражения подлежали хирургическому удалению.

Уточнить цену у специалиста

  • Лечение печени

При раке прямой кишки вторичные опухоли чаще всего образуются в печени. Если можно удалить все печеночные метастазы хирургическим методом, пациенту назначают операцию. Иногда лечение печени и прямой кишки производится в рамках одной операции; в других случаях хирурги проводят две процедуры:

  1. по удалению опухоли в прямой кишке,
  2. по удалению опухоли в печени.

Химиотерапия либо химиолучевая терапия может применяться как до, так и после хирургического вмешательства.

Хотя операция дарит некоторым пациентам шанс на выздоровление, большинству больных раком прямой кишки с печеночными метастазами противопоказано хирургическое вмешательство. Иногда размер или локализация опухолей делают раковые новообразования неоперабельными; в других случаях пациент слишком болен, чтобы подвергать его организм оперативному вмешательству.

Некоторым пациентам назначают операцию после того, как их опухоли уменьшаются в размерах благодаря химиотерапии. Если новообразования остаются неоперабельными, врач решает вопрос о назначении другой терапии печени.

К альтернативным методам относятся:

  1. радиочастотная абляция (применение высоких температур для уничтожения раковых клеток)
  2. криотерапия (использование холода для уничтожения раковых клеток)
  3. прямое введение препаратов химиотерапии в печень
  4. лучевая терапия

Врачи пока не владеют полной информацией о рисках и преимуществах этих альтернативных подходов, однако данные методики могут значительно улучшить состояние некоторых больных.

Стратегии совершенствования лечения

Хотя в настоящее время наблюдается определенный прогресс в лечении рака прямой кишки IV стадии, большинство пациентов все же умирают от рака. Вполне очевидно, что нужно разработать более совершенные стратегии терапии.

В данный момент в науке исследуется несколько подходов к совершенствованию текущих методик лечения рака прямой кишки.

  • Новые подходы к лечению печеночных метастазов

Исследователи продолжают изучать новые способы лечения рака, распространившегося в печень. Одним из таких способов является радиоэмболизация, то есть применение радиоактивных микросфер (маленьких сфер с радиоактивным материалом).

Пациенту делают инъекцию микросфер напрямую в сосуды печени. Микроскопические контейнеры залегают преимущественно в тех сосудах, которые питают кровью раковые клетки. Содержащийся в сферах радиоактивный материал спонтанно излучает радиацию, повреждая окружающие опухолевые клетки и практически не нанося вреда здоровым тканям печени. Кроме того, исследователи ищут замену методу радиочастотной абляции и изучают новые подходы к доставлению препаратов химиотерапии напрямую к печени.

  • Новые схемы химиотерапии

Ученые активно занимаются разработкой новых схем химиотерапии, основанных на одновременном применении нескольких медикаментов. Дополнительно исследуются комбинации химиотерапии с инновационными методами борьбы с раком.

  • Новые подходы к таргетной терапии

Такие препараты таргетной терапии, как Авастин, Эрбитукс и Вектибикс, уже играют определенную роль в лечении некоторых больных метастатическим раком прямой кишки. Тем не менее ученые продолжают исследовать возможности новых видов таргетной терапии – равно как и разрабатывать инновационные способы применения существующих медикаментов.

Разработка методов диагностики, позволяющих прогнозировать ответные реакции отдельных пациентов на определенные лекарства, остается не менее важной областью научной работы. Пациенты уже могут обследоваться на конкретные генетические мутации. Результаты таких исследований предопределяют эффективность Эрбитукса и Вектибикса.

Получить программу лечения бесплатно

  • Борьба с побочными эффектами

Техники, разработанные с целью предупреждения или контроля побочных эффектов терапии и самого заболевания, называются паллиативными способами лечения. Побочные эффекты не только доставляют дискомфорт пациентам, но и мешают проведению запланированной терапии. Чтобы добиться оптимальных результатов лечения и повысить качество жизни пациентов, врачи должны придерживаться запланированного графика терапии и своевременно устранять возникающие побочные эффекты.

  • Клинические испытания

Являясь одним из ведущих онкологических исследовательских институтов в мире, Ихилов может предоставить вам доступ к клиническим испытаниям, тестирующим новые методы лечения, которые больше нигде не встречаются. Поговорите со своей медицинской командой, чтобы узнать, может ли клиническое испытание быть для вас вариантом.

В сентябре 2015 года я почувствовала комок в левой груди. Я не паникер, но я знала, что это может значить. У меня была назначена встреча через месяц с моим акушером-гинекологом, поэтому сначала я подумала, что подожду и поговорю об этом со своим врачом.

У меня была маммография всего шесть месяцев назад. Но после изучения информации в интернете, я поняла, что для безопасности нужно встретиться с врачом раньше.

Читать далее…

За пять лет до того, как мне поставили диагноз, я тренировалась четыре раза в неделю и была в отличной форме. Друзья заметили, что я сильно похудела, но я просто думала, что это связано с моим активным образом жизни. В это время у меня постоянно были проблемы с желудком. Мои врачи рекомендовали безрецептурные препараты.

В течение месяца у меня также была постоянная диарея. Мои врачи не нашли ничего плохого.

Читать далее…

В начале 2016 года я воспользовалась советом врача и сделала колоноскопию. Я никогда этого не делала до этого. Мой доктор показал мужу, и мне изображение толстой кишки. На изображении были видны два полипа. Врач указал на первое место на моей толстой кишке, заверив нас, что беспокоиться не о чем. Затем он указал на другое место и сказал нам, что, по его мнению, есть подозрение на рак. Во время процедуры он сделал биопсию, и ткань была проанализирована.

Читать далее…

В 2011 году у меня начался кислотный рефлюкс. Это было неудобно и тревожно, поэтому я пошел к нашему семейному врачу для обследования. Во время визита он спросил меня, когда я в последний раз проверял свой антиген пса, рутинный тест, который многие мужчины делают, чтобы проверить возможные признаки рака простаты. Прошло около трех лет с тех пор, как я делал этот тест, поэтому он добавил его к моему визиту в тот день.

Читать далее…

Моя история начинается с онемения. Однажды в 2012 году три пальца на моей левой руке внезапно потеряли чувствительность. Я сразу же записался на прием к врачу. К тому времени, когда врач меня смог принять, уже все прошло, но жена убедила меня все-таки пойти на консультацию. У меня был рентген, чтобы увидеть, есть ли какие-либо признаки повреждения позвоночника, возможно, от вождения грузовика. Когда на пленке появились какие-то…

Читать далее…

Зимой 2010 года, когда мне было 30 лет, я почувствовала внезапную боль в правом боку. Боль была резкой и началась без предупреждения. Я сразу же отправилась в ближайшую больницу.

Врач получил результаты моего анализа крови, и он увидел, что мой уровень лейкоцитов был чрезвычайно повышен. Врач и другие, кто видел эти результаты, были встревожены и попросили гинеколога по вызову приехать ко мне сразу же.

Читать далее…

Около трех лет я боролся с прерывистым кашлем. Он появлялся зимой и исчезал к весне, а потом я забывал о нем. Но осенью 2014 года это произошло раньше. В октябре моя жена позвонила местному пульмонологу. Первая встреча нам назначили через три месяца.

… В онкоцентре Ихилов мы встретились с торакальным хирургом. Решили полностью удалить узелок. Читать далее…

Лечение в онкоцентре Ихилов.

Как специалисты клиники лечат пациентов во время коронавируса.

Узнать подробности

Лікування в онкоцентрі Іхілов.

Як фахівці клініки лікують пацієнтів під час коронавируса.

Дізнатися подробиці

Стоимость диагностики и лечения рака прямой кишки в Израиле

Ниже будут приведены цены на некоторые виды диагностики и лечения рака прямой кишки в онкоцентре Ихилов.

процедура диагностики или леченияСтоимость
Абляция метастазов опухоли в печени$6943
ПЭТ-КТ$1693
Биопсия образования прямой кишки$78

Вам необходимо обратиться в медицинский центр, позвонив по телефону +7-495-777-6953 или +972-3-376-03-58, а также отправив заполненную на сайте заявку. После этого с вами свяжется наш представитель. Далее составляется план лечения рака матки с указанием цены услуг. Получение документа абсолютно не накладывает на вас каких-либо обязательств, а все консультации проводятся бесплатно.

Нами также гарантируется полное соблюдение врачебного этикета в плане неразглашения информации.

Метастазы рака в печень — центр лечения онкологии СМ-Клиники

Причины

Метастазы рака в печень — это распространённое последствие развития рака. Это связано с анатомическими особенностями строения органа. Являясь своеобразным фильтром, через печень проходит до полутора литров крови в минуту. По мере прогрессирования рака, злокачественные клетки начинают формировать новые очаги патологии.

Риск развития метастаз рака в печень повышается при:

  • поздних стадиях рака лёгких, органов ЖКТ;
  • поздней диагностики, отсутствии или некачественном лечении первичного рака.

Также вероятность возникновения рака повышают вредные привычки (алкоголь, курение), регулярное воздействие канцерогенов.

Симптомы

На протяжении длительного времени метастазы рака в печени могут никак себя не проявлять. Но по мере роста количества злокачественных клеток у больного отмечаются:

  • вздутие и боль в желудке;
  • ухудшение аппетита, нарушение пищеварения, потеря веса;
  • механическая желтуха.

Диагностика и лечение

При диагностике метастаз рака в печень в центре онкологии «СМ-Клиника» применяется широкий спектр исследований:

  • УЗИ;
  • КТ, МРТ;
  • биопсия;
  • анализ крови;
  • тесты на онкомаркеры.

Лечение вторичного рака печени сочетает хирургические методики, химиотерапию, таргетную терапию.

Тактика лечения зависит от типа и стадии первичного рака, степени распространения патологии.

Современная медицина помогает добиться значительных успехов в лечении первичного и вторичного рака, повышает уровень жизни пациента. Узнать подробнее о методиках лечения метастаз рака в печени вы можете на приёме в центре онкологии «СМ-Клиника».

Информация в статье предоставлена в справочных целях и не заменяет консультации квалифицированного специалиста. Не занимайтесь самолечением! При первых признаках заболевания необходимо обратиться к врачу.

Читайте также

Онкология

ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань

 

Резюме. У 19% больных рак толстой кишки является системным заболеванием, наиболее часто происходит метаста-зирование в легкие и печень. Выживаемость повышает полная хирургическая резекция легочных метастазов. Перед операцией должно быть выполнено точное рестадирование и верификация. Объем операции диктует анатомическое расположение метастазов. Уровень резекции определяет полноценное удаление очагов в легких в сочетании с сохранением возможно большего объема легочной паренхимы. Противопоказанием является вовлечение корня легкого и медиастинальных лимфатических узлов. Показано мультидисциплинарное лечение. Описан алгоритм оценки и лечения пациентов с метастазами в легкие.

Ключевые слова: метастазы в легкие, колоректальный рак, хирургическое лечение, исходы.

 

 

МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК

 

Колоректальный рак (КРР) является распространенным заболеванием, ежегодно в мире регистрируют более 1 млн случаев. В 19% случаев заболевание выявляется в 4-й стадии. Наиболее часто колоректальный рак мета-стазирует в печень; легкие являются второй по частоте локализацией метастазов рака прямой и ободочной кишки. При отсутствии лечения 5-летняя выживаемость при стадии 4 составляет 11,5 % [1], однако резекция изолированных легочных метастазов может повысить 5-летнюю выживаемость до 40% [2, 3].

 

 

ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И РАЦИОНАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ В ЛЕГКИЕ

 

Первое сообщение о метастазэктомии легких датировано 1882 г., когда Weinlechner выполнил резекцию легкого по поводу 2 случайно выявленных поражений во время резекции саркомы грудной стенки [4]. В дальнейшем Divis [5] в 1927 г. выполнил плановую резекцию легочных метастазов. В 1934 г. Edwards [6] сообщил о 18-летней выживаемости после резекции метастазов остеогенной саркомы. Barney и Churchill [7] сообщили о 23-летней выживаемости после резекции легочных метастазов почечно-клеточного рака. Впервые о резекции легкого по поводу метастазов колоректального рака сообщил Blalock в 1944 г. [8]. В последующие годы в многочисленных исследованиях были показаны преимущества выживаемости при хирургической резекции метастатических очагов, 5-летняя выживаемость достигала 35% (в зависимости от природы первичной опухоли) [9]. В настоящем обзоре обсуждаются различные аспекты легочной метастазэктомии при колоректальном раке.

 

 

ИССЛЕДОВАНИЯ РЕСТАДИРОВАНИЯ И ОЦЕНКА МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА

 

Установлено, что наиболее эффективным методом дооперационной диагностики узловых образований в легких является пункционная аспирационная биопсия (ПАБ), что облегчает планирование операции. Пациентам с образованиями в легких и продолжительным периодом безрецидивного лечения после резекции первичного колоректального рака и специфическими факторами риска развития другой первичной опухоли (например, курильщики или экспозиция асбеста в анамнезе), показано определение тканевой структуры очага. При иммуногистохимическом исследовании аспиратов ПАБ положительная реакция на TTF-1 (thyroid tranccription factor 1) свидетельствует о легочной природе очага (чувствительность 91%, специфичность 98%). Положительная реакция на CDX 2 (caudal type homeobox tpanscription factor 2) указывает на опухоль ободочной кишки (чувствительность 83%, специфичность 96%) [23]. Такое исследование абсолютно показано для стадирования и лечения, т. к. при первичном раке легкого и метастатическом поражении при колоректальном раке выполняют различные оперативные вмешательства.

 

 

ПРЕДОПЕРАЦИОННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНОГО РЕЗЕРВА

 

Перед метастазэктомией показано изучение общего состояния больного. Дополнительно к общему обследованию необходимо исследование состояния сердечно-легочной системы проведением дыхательных функциональных тестов и изучение толерантности. Необходимо определение состояния курильщика и по показаниям отказ от курения [24]. Показано изучение деталей ранее проведенного нео- и адъювантного лечения, т. к. некоторые химиотерапевтические препараты обладают токсическим действием на паренхиму легкого (глюко-пептиды, такие как блеомицин) или кардиотоксическим эффектом (антрациклины, например доксорубицин). На легочную функцию отрицательно влияет внешнее облучение. Тяжесть функциональной недостаточности определяет объем предстоящей хирургической резекции. При недостаточности респираторной функции показана соответствующая стратегия анастезии, например эпидуральная или паравертебральная блокада, а также выполнение операции малоинвазивным доступом, например ВАТ или торакотомия без пересечения мышц [23, 27].

 

 

ПОКАЗАНИЯ К ЛЕГОЧНОЙ МЕТАСТАЗЭКТОМИИ

 

Задачей метастазэктомии при КРР является полное удаление внутригрудного очага с сохранением возможно большего объема нормальной легочной паренхимы. Основные принципы селекции соответствующих пациентов определили Tromford Woolner и Clagett [28] в 1965 г. и ранее Alexander и Haigeht в 1947 г. [29]: полноценная резекция (отсутствие макро- и микроскопического роста опухоли — Ro) всех очагов [30]. Средняя продолжительность выживания при радикальной резекции всех очагов составляет 35 месяцев, в то время как при частичной резекции лишь 15 месяцев [3].

 

 

ПРОТИВОРЕЧИЯ В ВЫБОРЕ ОПЕРАТИВНОГО ДОСТУПА И ОБЪЕМА РЕЗЕКЦИИ

 

Выбор хирургического доступа при Ro-резекции легочных метастазов зависит от размеров, количества и распространенности опухолевых очагов. Билатеральная торакостернотомия, первоначально разработанная и применяемая для трансплантации легких и позднее для двухсторонней метастазэктомии, уступила место билатеральной субмаммарной торакото-мии с поперечным рассечением грудины. Доступ обеспечивает прекрасную экспозицию корня легкого и всех долей легкого, включая нижнюю [31], однако связан с развитием серьезных послеоперационных осложнений, таких как смещение пересеченной грудины, миграция и инфицирование фиксирующей конструкции. Срединная стернотомия чаще применяется в сердечной хирургии, но может быть использована в хирургии легких. Основными преимуществами являются доступ к обоим легким, недостаточная экспозиция нижней доли, особенно слева, и меньшая частота осложнений (повреждение межреберных нервов и мышц) [32]. Стандартным доступом для открытых операций на легком является передняя и боковая торакотомия; однако растущую популярность завоевывают ВАТ-процедуры с небольшим разрезом грудной стенки и низкой частотой послеоперационных осложнений.

Билатеральные резекции через 2-стороннюю торакостернотомию или срединную стернотомию, возможно, объяснялись ограниченными возможностями диагностических методов в раннем периоде (линейная томография и ранние КТ-технологии). С внедрением мультидетекторной КТ и ПЭТ попали под сомнение необходимость билатеральной экспозиции с билатеральной пальпацией паренхимы легкого [34].

Впервые ВАТ-процедуры были выполнены в начале 90-х и получили дальнейшее развитие и совершенствование. Опубликованы многочисленные работы сравнения исходов открытых и торакоскопических операций; ВАТ-операции сопровождаются сравнимой с открытыми операциями послеоперационной и 5-летней выживаемостью и значительно более низкой частотой послеоперационных осложнений [35, 36, 37]. Мы нашли лишь единичные работы о рецидивах рака в зоне введения троакаров; в одной из них [38] сообщают о 4 рецидивах после 26 операций, во всех случаях рецидивы развились в течение 5 месяцев после вмешательства. В дугой статье сообщили о 3 рецидивах в области введения троакаров после 36 операций [39]. Все работы относятся к раннему периоду ВАТ-хирургии, до внедрения раневых покрытий и экстракторов препарата [37]. Успех малоинвазивной операции определяется возможностями идентификации легочных метастазов ВАТ-доступом [15]. В работе Cerfolio с соавт. определяли параметры эффективности ВАТС в идентификации легочных метастазов. К ним относятся количество, размеры и локализация поражения (центральное или периферическое, верхняя или нижняя доля). Выбор оперативного доступа, и особенно использование малоинвазивных методик, противоречив, необходимы дальнейшие исследования. Вместе с тем недавно Roth [34] и Nakajima [36] сообщили, что оперативный доступ не определяет исходы.

 

 

ОБЪЕМ РЕЗЕКЦИИ

 

Наиболее часто метастазы развиваются в нижней доле легкого. По данным International Registry of Lung Metastases (IRLM), при метастазах в легкие наиболее часто выполняют неанатомическую краевую резекцию (67%), лобэктомию (21%), сегментэктомию (9%) и пнев-монэктомию (3%).

Пневмонэктомию редко выполняют как первую операцию при метастазэктомии. Операция сопровождается высокой частотой осложнений (более 5%), 5-летняя выживаемость составляет лишь 16% [40]. Целесообразность пневмонэктомии при повторной операции остается сомнительной. Подобным пациентам более показана радиочастотная аблация метастатических очагов [42, 43].

Пациентам с метастазами в легкие и печень показана одномоментная или отсроченная резекция печени и легкого, 5-летняя выживаемость составляет 51% [44]. Предсказательными факторами хорошего исхода являются молодой возраст, солитарный метастаз в печени до появления метастатического очага в легком и продолжительный период безрецидивного лечения [45].

 

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕГОЧНОЙ МЕТАСТАЗЭКТОМИИ

 

Было опубликовано несколько небольших исследований результатов метастазэктомии. Мы приводим данные крупных серий 1991-1995 гг. и метаанализа опубликованных сообщений 1995-2006 гг. В IRLM зарегистрированы данные о резекциях легких по поводу метастазов всех видов рака, выполненных в 18 центрах торакальной хирургии во всем мире с 1991 по 1995 г. , в которые вошли 5 206 случаев. Были изучены послеоперационные исходы, выживаемость, определены неблагоприятные факторы риска. Продолжительность безрецидивного интервала имеет прямую связь с исходами. У пациентов с ранними метастазами в легкие (в течение одного года) средняя продолжительность выживания составила 29 месяцев, в то время как у больных с метастазами, развившимися через 3 года и более после первого лечения, средняя продолжительность выживаемости была 49 месяцев. Мультивариант-ный анализ этих данных позволил определить факторы повышенного риска и создать группу выживаемости. На продолжительность выживаемости влияют резектабель-ность метастазов, интервал безрецидивного течения и количество метастатических очагов (одиночный или множественные), при этом основным показателем является резектабельность.

Heidelberg с соавт. [2] опубликовали метаанализ 14 исследований о результатах метастазэктомии при колоректальном раке, в который вошли опубликованные данные 1 684 пациентов с 1995 по 2006 г. Послеоперационная летальность составила 0-2,5%, что подтверждает безопасность метастазэктомии. В большинстве случаев была выполнена односторонняя краевая резекция легкого (n=886). В этом исследовании 5-летняя выживаемость составила 48%. В другом исследовании метастазирование в перибронхиальные и медиасти-нальные лимфатические узлы отмечено в 9,8% случаев метастазирования рака прямой и толстой кишки, что значительно влияло на выживаемость. В то время как общая 5-летняя выживаемость составила 48%, при отсутствии лимфогенного метастазирования выживаемость повышалась до 60%. При поражении перибронхиальных лимфатических узлов и лимфатических узлов корня легкого выживаемость уменьшалась до 17%. Ни один из больных с метастазами в средостенные лимфатические узлы не выжил 5 лет [48]. Такие же данные получены в более поздних метаанализах [2, 30].

Другим фактором повышенного риска является до-операционное повышение уровня РЭА (более 10 ng/ml) [47]. У пациентов с нормальными показателями уровня РЭА 5-летняя выживаемость составила 60%, в то время как при повышенном уровне РЭА — 18%. Другими негативными прогностическими факторами выживаемости являются время удвоения опухоли — менее 100 дней [48], другие гистопатологические маркеры, такие как наличие p53, сосудистая инвазия, присутствие скоплений флотирующих альвеолярных раковых клеток, положительное окрашивание E-cadherin [49,50].

Имеются противоречивые данные в отношении эффективности повторной легочной метастазэктомии при метастатическом КРР. Welter группа [51] сообщает, что основным прогностическим фактором выживаемости при первой резекции является количество метастатических очагов. Японские исследователи [52] показали уменьшение выживаемости после 2 и более резекций, считают, что наиболее эффективной является первая метастазэктомия. С другой стороны, Kim с соавт. [53] установили, что 5-летняя выживаемость не отличается при резекции одиночного или множественных легочных очагов.

 

 

РЕКОМЕНДАЦИИ

 

В настоящее время легочная метастазэктомия является общепризнанным методом лечения метастатического колоректального рака. При подозрении на метастатическое поражение легких необходимо проводить исследования для рестадирования, которые включают КТ грудной клетки, живота и таза. Для оценки состояния внутригрудных (корень легкого или средостение) лимфатических узлов, местного рецидивирования или поражения органов живота или таза показана ПЭТ. Больным с изолированным внутригрудным поражением выполняют Ro-резекцию. В случаях, когда при дооперационном обследовании предполагается выполнение пневмонэк-томии, показано исследование функции легких и сердца.

Пациентам с нерезектабельным метастатическим поражением или функционально неоперабельным больным проводят нехирургическое лечение. Опыт применения неоперативных технологий при метастатическом поражении легких (например, радиочастотная аблация) недостаточный, однако получены обнадеживающие первые результаты [42]. Роль химиотерапии при метастатическом поражении легких КРР не определена, т. к. известно, что это заболевание малочувствительно к адъювантному лечению. Сегодня установлен хороший эффект химиотерапии при первичном колоректальном раке по FOLFOX (оксалиплатин — лейковарин — фторурацил) и FOLFIRI (иринотекан — лейковарин — фторурацил) с/без дополнительных биологических агентов, таких как Bevacizumab (антиваскулярный эндотелиальный фактор роста; VEGF), Cetuximab и Panitumumab (антиэпидермальный рецептор фактора роста; EGFR). Систематических исследований не было, возможно, это является более эффективным лечением метастазов в легкие. Пациенты с неудовлетворительным функциональным состоянием являются кандидатами для паллиативного лечения.

Если при метастатическом поражении выполнима лечебная резекция и состояние пациента позволяет ее проведение, необходим выбор оперативного доступа. Это зависит от локализации метастатического процесса и его распространенности. При одностороннем поражении методом выбора является малоинвазивный хирургический доступ. При билатеральном поражении легких также возможно выполнение радикальных малоинвазивных операций и стадирование. Если ВАТ-операция невыполнима, для стадирования предпочтительнее выполнение торакотомии с последующей срединной стернотомией или 2-сторонний торакотомно-медиастинальный доступ. Аргументами в пользу билатерального доступа являются широкая экспозиция, позволяющая провести бимануальную ревизию грудной полости и паренхимы легких. С другой стороны, отдельные авторы на основании собственного опыта ВАТ-доступа при метастазэктомии считают, что после мобилизации нижней легочной связки и «трехпальцевой» пальпации создаются хорошие возможности ревизии задней и нижней зон легкого.

После резекции легкого по поводу метастазов коло-ректального рака показано наблюдение для выявления местного или отдаленного рецидивирования. Наиболее информативным методом является контрастная КТ грудной клетки.

 

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 

Метастазы колоректального рака в легкие являются сложной клинической ситуацией, отобранным пациентам показано выполнение метастазэктомии. Основными факторами являются соблюдение онкологических принципов, техническая осуществимость предполагаемой резекции и общее состояние больного. Несмотря на то, что селекция пациентов и выбор оперативного пособия глубоко индивидуальны, необходим обоснованный алгоритм отбора больных, их оценки и выбора оперативного доступа.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

 

1. Horner M., Ries L., Krapcho M., et al. SEER Cancer Stat Fact Sheets. SEER Cancer Statistics Review; 1976-2006. Atlanta, GA Centers for Disease Control and Prevention, Division of Cancer Prevention and Control; 2009.

2. Pfannschmidt J., Dienemann H., Hoffmann H. Surgical resection of pulmonary metastases from colorectal cancer: a systematic review of published series. Ann Thorac Surg. 2007;84(1):324-338. [PubMed]

3. The International Registry of Lung Metastases Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on 5206 cases. J Thorac Cardiovasc Surg. 1997;113(1):37-49. [PubMed]

4. Weinlechner J. Tumoren an der brustwand und deren behnadlung resection der rippeneroffnung der brusthohle und partielle entfernung der lunge. Wien Med Wochenschr. 1882;32:589-591.

5. Divis G. Einbertrag zur operativen, Behandlung der lungengeschuuliste. Acta ChirScand. 1927;62:329- 334.

6. Edwards A. Malignant disease of the lung. J Thorac Surg. 1934;4:107-124.

7. Barney J.D., Churchill E.D. Adenocarcinoma of the kidney with metastases to the lung: cured by nephrectomy and lobectomy. J Urol. 1939;43:269-276.

8. Blalock A. Recent advances in surgery. N Engl J Med. 1944;231:261-267.

9. Rusch V.W. Pulmonary metastasectomy. Current indications. Chest. 1995;107(6, Suppl):322S-331S. [PubMed]

10. NCCN Colon Cancer Panel Practice Guidelines in Oncology — Colon Cancer. Vol. 2. Fort Washington, PA- National Comprehensive Cancer Network; 2009. pp. 1-71.

11. Klippenstein D.L., Lamonica D.M. Preoperative imaging for metastasectomy. Surg Oncol Clin N Am. 2007;16(3):471-492, vii. [PubMed]

12. Pastorino U., Veronesi G., Landoni C., et al. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography improves preoperative staging of resectable lung metastasis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;126(6):1906-1910. [PubMed]

13. Hung G.U., Shiau Y.C., Tsai S.C., et al. Chao T.H., Ho Y.J., Kao C.H. Value of 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of recurrent colorectal cancer. Anticancer Res. 2001;21 (2B):1375-1378. [PubMed]

14. Beets G., Penninckx F., Schiepers C., et al. Clinical value of whole-body positron emission tomography with [18F]fluorodeoxyglucose in recurrent colorectal cancer. Br J Surg. 1994;81 (11 ):1666—1670. [PubMed]

15. Cerfolio R.J., McCarty T., Bryant A.S. Non-imaged pulmonary nodules discovered during thoracotomy for metastasectomy by lung palpation. EurJCardiothorac Surg. 2009;35(5):786-791. discussion 791. 9/12

16. Ciriaco P., Negri G., Puglisi A. et al. Nicoletti R., Del Maschio Zannini P. Video-assisted thoracoscopic surgery for pulmonary nodules: rationale for preoperative computed tomography-guided hookwire localization. Eur J Cardiothorac Surg. 2004;25(3):429-433. [PubMed]

17. Gonfiotti A., Davini F., Vaggelli L., et al. Thoracoscopic localization techniques for patients with solitary pulmonary nodule: hookwire versus radio-guided surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2007;32(6):843-847. [PubMed]

18. Lenglinger F.X., Schwarz C.D., Artmann W. Localization of pulmonary nodules before thoracoscopic surgery: value of percutaneous staining with methylene blue. AJRAm J Roentgenol. 1994;163(2):297- 300. [PubMed]

19. Mayo J.R., Clifton J.C., Powell T.I., et al. Lung nodules: CT-guided placement of microcoils to direct video-assisted thoracoscopic surgical resection. Radiology. 2009;250(2):576-585. [PubMed]

20. Sortini D., Feo C.V., Carcoforo P., et al. Thoracoscopic localization techniques for patients with solitary pulmonary nodule and history of malignancy. Ann Thorac Surg. 2005;79(1):258-262. discussion 262. [PubMed]

21. Chen W., Chen L., Yang S., etal. A novel technique for localization of small pulmonary nodules. Chest. 2007;131 (5):1526-1531. [PubMed]

22. Grogan E.L., Jones D.R., Kozower В., Simmons W.D., Daniel T.M. Identification of small lung nodules: technique of radiotracer-guided thoracoscopic biopsy. Ann Thorac Surg. 2008;85(2):S772-S777. [PubMed]

23. Dennis J.L., Hvidsten T.R., Wit E.C., etal. Markers of adenocarcinoma characteristic of the site of origin: development of a diagnostic algorithm. Clin Cancer Res. 2005;11 (10):3766-3772. [PubMed]

24. Bapoje S.R., Whitaker J.F., Schulz T., Chu E.S., Albert R.K. Preoperative evaluation of the patient with pulmonarydisease. Chest. 2007;132(5):1637-1645. [PubMed]

25. Greelish J.P., Friedberg J.S. Secondary pulmonary malignancy. Surg Clin North Am. 2000;80(2):633- 657. [PubMed]

26. Conlon N.P., Shaw A.D., Grichnik К.Р Postthoracotomy paravertebral analgesia: will it replace epidural analgesia? Anesthesiol Clin. 2008;26(2):369-380. [PubMed]

27. Ginsberg R.J. Alternative (muscle-sparing) incisions in thoracic surgery. Ann Thorac Surg. 1993;56(3):752-754. [PubMed]

28. Thomford N.R., Woolner L.B., Clagett О.Т. The surgical treatment of metastatic tumours in the lungs. J Thorac Cardiovasc Surg. 1965;49:357-363. [PubMed]

29. Alexander J., Haight C. Pulmonary resection for solitary metastatic sarcomas and carcinomas. Surg Gynecol Obstet. 1947;85:129-146. [PubMed]

30. Pfannschmidt J., Klode J., Muley T., Dienemann H., Hoffmann H. Nodal involvement at the time of pulmonary metastasectomy: experiences in 245 patients. Ann Thorac Surg. 2006;81(2):448-454. [PubMed]

31. Bains M.S., Ginsberg R.J., Jones W.G., II, et al. The clamshell incision: an improved approach to bilateral pulmonary and mediastinal tumor. Ann Thorac Surg. 1994;58(1):30-32. discussion 33. [PubMed]

32. der Veen A.H. van, Geel A.N. van, Hop W.C., Wiggers T. Median sternotomy, the preferred incision for resection of lung metastases. Eur J Surg. 1998;164(7):507-512. [PubMed]

33. Sternberg D.I., Sonett J. R. Surgical therapy of lung metastases. Semin Oncol. 2007;34(3):186-196. [PubMed]

34. Roth J.A. Pass H.I., Wesley M.N., et al. White D., Putnam J.B., Seipp C. Comparison of median sternotomy and thoracotomy for resection of pulmonary metastases in patients with adult soft-tissue sarcomas. Ann ThoracSurg. 1986;42(2):134-138. [PubMed]

35. Togo S., Fujii S., Yamaguchi S., et al. Ike H., Ooki S., Shimada H. Thoracoscopic lung resection for lung metastasis of colorectal cancer. Surg Laparosc Endosc. 1996;6(6):480-484. [PubMed]

36. Nakajima J., Murakawa T., Fukami T., Takamoto S. Is thoracoscopic surgeryjustified to treat pulmonary metastasis from colorectal cancer? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2008;7(2):212-216. discussion 216217. [PubMed]

37. Landreneau R.J., De Giacomo T., Mack M.J., et al. Therapeutic video-assisted thoracoscopic surgical resection of colorectal pulmonary metastases. Eur J Cardiothorac Surg. 2000;18(6):671-676. discussion 676-677. [PubMed]

38. Johnstone P.A. Rohde D.C., Swartz S.E., Fetter J.E., Wexner S.D. Port site recurrences after laparoscopic and thoracoscopic procedures in malignancy. J Clin Oncol. 1996;14(6):1950-1956. [PubMed]

39. Saisho S., Nakata M., Sawada S., et al. Evaluation of video-assisted thoracoscopic surgery for pulmonary metastases: 11-years of experience. Surg Endosc. 2009;23(1):55-61. [PubMed]

40. Spaggiari L., Grunenwald D.H., Girard P., Solli P., Le Chevalier T. Pneumonectomy for lung metastases: indications, risks, and outcome. Ann Thorac Surg. 1998;66(6):1930-1933. [PubMed]

41. Grunenwald D., Spaggiari L., Girard P., Baldeyrou P., Filaire M., Dennewald G., etal. Completion pneumonectomy for lung metastases: is it justified? Eur J Cardiothorac Surg. 1997;12(5):694-697. [PubMed]

42. Pennathur A., Abbas G., Qureshi I., et al. Radiofrequency ablation for the treatment of pulmonary metastases. Ann Thorac Surg. 2009;87(4):1030-1036. discussion 1036-1039. [PMC free article] [PubMed]

43. ., Rice T.W., Strong S.A. Rybicki L.A., Blackstone E.H. Is resection of pulmonary and hepatic metastases warranted in patients with colorectal cancer? J Thorac Cardiovasc Surg. 1999;117(1):66-75. discussion 75-76. [PubMed]

46. Veronesi G., Petrella F., Leo F., et al. Prognostic role of lymph node involvement in lung metastasectomy. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007;133(4):967-972. [PubMed]

47. Higashiyama M., Kodama K., Higaki N., et al. Surgery for pulmonary metastases from colorectal cancer: the importance of prethoracotomy serum carcinoembryonic antigen as an indicator of prognosis. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;51(7):289-296. [PubMed]

48. Tomimaru Y., Noura S., Ohue M., et al. Metastatic tumor doubling time is an independent predictor of intrapulmonary recurrence after pulmonary resection of solitary pulmonary metastasis from colorectal cancer. Dig Surg. 2008;25(3):220-225. [PubMed]

49. Shiono S., Ishii G., Nagai K., et al. Immunohistochemical prognostic factors in resected colorectal lung metastases using tissue microarray analysis. Eur J Surg Oncol. 2006;32(3):308-309. [PubMed]

50. Shiono S., Ishii G., Nagai K., et al. Histopathologic prognostic factors in resected colorectal lung metastases. Ann Thorac Surg. 2005;79(1):278-282. discussion 283. [PubMed]

51. Welter S., Jacobs J., Krbek T., Krebs B., Stamatis G. Long-term survival after repeated resection of pulmonary metastases from colorectal cancer. Ann Thorac Surg. 2007;84(1):203-210. [PubMed]

52. Yano T., Fukuyama Y., Yokoyama H., et al. Failure in resection of multiple pulmonary metastases from colorectal cancer. J Am Coll Surg. 1997;185(2):120-122. [PubMed]

53. Kim A.W., Faber L.P., Warren W.H., et al. Repeat pulmonary resection for metachronous colorectal carcinoma is beneficial. Surgery. 2008;144(4):712-717. discussion 717-718. [PubMed]

54. Pfannschmidt J., Muley T., Hoffmann H., Dienemann H. Prognostic factors and survival after complete resection of pulmonary metastases from colorectal carcinoma: experiences in 167 patients. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;126(3):732-739. [PubMed]

Метастазы в печень (вторичный рак печени)

Метастазы в печень — это раковые опухоли, которые распространились (метастазировали) в печень из другой части тела. Эти опухоли могут появиться вскоре после развития первоначальной опухоли или даже спустя месяцы или годы.

Печень — самый большой орган вашего тела. Он расположен под правым легким и разделен на две доли (правую и левую). Печень состоит из клеток, называемых гепатоцитов .

Печень выполняет несколько важных функций.К ним относятся:

  • поглощение и расщепление питательных веществ
  • вырабатывает желчь (жидкость, которая помогает переваривать жиры)
  • фильтрация и удаление токсичных веществ из крови
  • вырабатывает белки, которые помогают остановить кровотечение из пореза или травмы

Большинство метастазов в печень начинаются с рака толстой или прямой кишки. До 70 процентов людей с колоректальным раком в конечном итоге развивают метастазы в печени. Это происходит отчасти потому, что кровоснабжение кишечника напрямую связано с печенью через большой кровеносный сосуд, называемый воротной веной .

Метастазы в печень, хотя и встречаются гораздо реже, могут также начинаться как рак груди, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак легких, рак почек и рак кожи.

В США и Европе вторичный рак печени встречается гораздо чаще, чем первичный рак печени, который начинается в печени.

Как мы заботимся о вас

Симптомы метастазов в печень часто расплывчаты, и их трудно идентифицировать самостоятельно. Если у вас есть какие-либо опасения, обратитесь к врачу. В отеле Memorial Sloan Kettering работает команда специалистов, имеющих большой опыт диагностики и лечения этого заболевания.

  • Наша цель — предоставить варианты лечения, которые обеспечат вам максимально возможное качество жизни и выживаемость.
  • Хирурги MSK работают в тесном сотрудничестве с интервенционными радиологами, используя мощные методы визуализации, такие как КТ, УЗИ или МРТ, чтобы направлять лечение непосредственно туда, где находится ваша опухоль. Часто мы можем уничтожить опухоли с помощью минимально инвазивных методов, таких как абляция и эмболизация .
  • С помощью генетических тестов опухолей мы узнаем о молекулярной модели вашего конкретного рака и составим для вас индивидуальный план лечения.Другой вариант — комбинировать операцию с химиотерапией печеночной артерии, при которой лекарство доставляется непосредственно в печень.

Мы также предлагаем ряд программ поддержки, которые могут помочь вам и вашим близким справиться с жизненными трудностями и стрессом во время и после лечения рака печени.

Лечение рака толстой кишки, распространившегося на печень: командный подход

Если у вас или у вашего близкого человека диагностирован рак толстой кишки, существует также вероятность того, что рак распространится (метастазирует) в другие органы, чаще всего в печень.Однако, по словам доктора Ричарда Беркхарта, хирурга и исследователя рака Джонса Хопкинса, успехи в лечении опухолей печени, вызванных раком толстой кишки, резко улучшили показатели выживаемости. Фактически, 40-60 процентов пациентов, получавших лечение от изолированных метастазов рака толстой кишки в печени, все еще живы через пять лет после лечения.

В Johns Hopkins такие исследователи, как доктор Беркхарт, проводят клинические испытания, чтобы найти способы замедлить или предотвратить распространение рака толстой кишки. Эти испытания, в сочетании с мультидисциплинарным или групповым подходом с использованием молекулярного тестирования, хирургических методов, химиотерапии и лучевой терапии, значительно увеличили продолжительность жизни пациентов за последние 10 лет.

Как многопрофильная бригада лечит рак толстой кишки и печени

Междисциплинарный подход к лечению рака толстой кишки и печени означает, что вы получите оптимизированный план, основанный на вашей индивидуальной истории болезни, типе опухоли и генах. В вашей команде работают несколько видов онкологов, поэтому вы можете извлечь выгоду из их совокупного опыта.

«Центр, в котором вы проходите лечение, должен иметь доступ к нескольким типам врачей, которые регулярно общаются», — говорит д-р.Адриан Мерфи, преподаватель онкологии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса. «Это чрезвычайно важно, потому что один специалист в одиночку не сможет управлять вашим лечением. Это действительно требует сотрудничества ».

Обычно в мультидисциплинарной онкологической бригаде шесть специалистов:

Врач-онколог

Врач-онколог специализируется на лечении рака с помощью химиотерапии и других методов таргетной терапии. Раньше отчеты о патологии были единственным указанием на диагноз рака толстой кишки.Теперь онкологи-медики могут углубиться в молекулярный состав опухоли. Это молекулярное тестирование помогает принять решение о лечении.

Есть два типа молекулярного тестирования. В зависимости от опухоли онколог может использовать следующие тесты:

  • Тестирование устойчивости микроспутника

Нестабильность микросателлитов — это нарушение способности исправлять ошибки ДНК в ваших клетках. Информация о стабильности микросателлитов у пациента может помочь предсказать положительный ответ на иммунотерапию.

KRAS — это ген, который часто мутирует при раке толстой кишки. Информация о том, что у пациента есть эта мутация, означает отсутствие реакции на определенные лекарства.

После завершения молекулярного тестирования ваши онкологи обсудят лучшее лечение вашего рака, которое часто включает химиотерапию.

Хирург

Лучшим методом лечения рака, распространившегося на печень, является хирургическое вмешательство. Печень — единственный орган в организме, который может регенерироваться, поэтому, пока 20 процентов печени остается после операции, она может расти и сохранять функциональность.Если опухоль настолько велика, что требуется удалить более 80 процентов вашей печени, врачи могут рассмотреть возможность использования процедуры, называемой предоперационной эмболизацией, которая блокирует кровоснабжение части печени и опухоли. По сути, это приводит к голоданию опухоли и шунтированию крови в здоровую печень, чтобы стимулировать рост печени и обеспечить безопасное выполнение операции.

Если у вас рак печени и толстой кишки, вам может быть назначена операция по удалению обоих видов рака сразу или поэтапный подход.Ваш хирург обсудит, какой вариант лучше всего подходит для вас.

Радиолог-онколог

Онколог-радиолог специализируется на лечении рака с помощью радиации. Если ваша опухоль слишком велика и одно хирургическое вмешательство невозможно, может быть рекомендована операция в сочетании с другими процедурами, такими как лучевая терапия.

В то время как химиотерапия проводится онкологом, лучевая терапия также может быть вариантом лечения. Процедура очень похожа на рентген грудной клетки.Онколог-радиолог использует машину для доставки целевых частиц или волн высокой энергии для уничтожения или повреждения раковых клеток в опухоли.

Интервенционный радиолог

Интервенционные радиологи проводят диагностические и терапевтические процедуры под визуальным контролем пациентов с онкологическими и другими заболеваниями. Есть три варианта:

Метод визуализации, при котором используется тепло для разрушения опухоли в печени без ее удаления.

  • Наружная лучевая терапия

Процедура, выполняемая вне тела, направленная на опухоль, с сохранением других частей печени.

  • Катетер-направленная терапия

Радиолог вводит катетер и вводит химиотерапевтические агенты или радиацию в кровеносные сосуды опухоли, чтобы лишить ее крови и провести целенаправленное лечение.

«Цель вашей команды специалистов по онкологии — работать вместе, чтобы рассмотреть все варианты и методы лечения», — объясняет Мерфи. «Таким образом, они могут использовать самые современные тесты и методы для лечения вашего индивидуального диагноза.”

Патолог

Патологи специализируются на интерпретации тестов тканей, таких как биопсия, для постановки окончательного диагноза. Например, когда они исследуют ткани при биопсии печени, патологи могут помочь поставить диагноз, что раковые клетки произошли из толстой кишки. Это важный диагноз, который помогает убедиться, что вы получите правильный тип лечения.

Патологоанатомы также используют свои обширные знания в области биологии рака для проведения комплексного молекулярного тестирования и помощи вашему онкологу в интерпретации результатов.

Радиолог

Радиологи специализируются на диагностике заболеваний с помощью методов визуализации, таких как КТ (компьютерная томография) или МРТ (магнитно-резонансная томография). Они особенно важны, когда дело доходит до определения стадии рака толстой кишки и проведения наиболее подходящего визуального исследования для постановки окончательного диагноза.

Радиологи работают с командой, чтобы определить точное местоположение опухоли в печени, чтобы помочь в планировании лечения в отдельных случаях.

Варианты лечения метастазов рака толстой кишки в печень

Для пациентов с колоректальным раком с метастазами в печень (рак, распространившийся на печень) важно помнить, что он поддается лечению — и даже может быть потенциально излечим. Доступно гораздо больше вариантов лечения, чем даже пять лет назад. Если вам сказали, что химиотерапия — ваш единственный вариант лечения, вам следует обратиться к другому специалисту.

Химиотерапия играет важную роль в лечении метастазов в печени, но, в зависимости от вашего состояния, хирургическое вмешательство или интервенционная радиология могут быть более успешными вариантами лечения.Также становится стандартом для пациентов с поздними стадиями рака получать мультимодальную терапию — комбинации системной химиотерапии и методов интервенционной радиологии. Врачи Программы лечения рака прямой кишки участвуют в клинических исследованиях, связанных с этим подходом.

В рамках программы лечения рака прямой кишки в Клиническом онкологическом центре Froedtert и Медицинского колледжа Висконсина все специалисты, которые вам нужны, находятся под одной крышей.

Варианты лечения метастазов в печень включают следующее.

Хирургические варианты

Лучшим первым вариантом лечения метастазов в печени является хирургическое вмешательство, которое может быть выполнено либо лапароскопически, либо традиционным открытым методом, в зависимости от локализации и степени опухоли (опухолей). Программа лечения рака прямой кишки включает высококвалифицированных хирургов со специальным опытом в хирургии печени. Наша междисциплинарная среда является ключевой, потому что врачи из нескольких специальностей работают вместе, чтобы определить лучший план лечения для каждого пациента.

Каждый пациент рассматривается индивидуально, и многие факторы определяют, является ли операция жизнеспособным вариантом. Среди факторов, принимаемых во внимание, — общее состояние здоровья пациента, другие медицинские состояния, степень опухоли и общее состояние печени. Для некоторых пациентов, которым требуется операция на кишечнике и печени, у нас есть опытные хирурги, которые могут выполнять эти операции одновременно, что исключает возможность проведения нескольких операций для тех пациентов, которые имеют на это право.

Хирургическая процедура при метастазах в печени

Общие хирургические процедуры включают:

  • Сегментэктомия — удаление определенного сегмента печени
  • Лобэктомия — удаление доли печени
  • Трисегментэктомия — обширная операция, позволяющая удалить до 80 процентов ткани печени

Изолированная перфузия печени — еще один, менее распространенный хирургический метод, доступный в Froedtert & Medical College of Wisconsin.В операционной кровоснабжение печени изолировано от остального тела, и высокие дозы химиотерапии доставляются непосредственно в печень в течение определенного периода времени.

Лечение сосудов и интервенционной радиологии

Если рак нельзя удалить хирургическим путем, сосудистая и интервенционная радиология предлагает несколько вариантов лечения. Наши врачи работают вместе, чтобы определить лучший курс лечения, включая учет целей в области качества жизни пациента.Техники абляции могут быть выполнены открытым или лапароскопическим доступом, либо они могут выполняться чрескожно (через кожу). Их также можно проводить для уменьшения размеров опухоли перед операцией или в сочетании с другими хирургическими методами лечения.

Хотя каждому пациенту не нужны все эти варианты лечения, объединение их всех в одной программе дает нам возможность персонализировать лечение каждого пациента с учетом индивидуальных потребностей.

  • Радиочастотная абляция — процедура, при которой для разрушения опухоли используется тепло.Игольчатый электрод помещают в опухоль под контролем изображений, таких как ультразвук или компьютерная томография (КТ). Через электрод пропускают ток радиочастоты, который нагревает ткань опухоли возле кончика иглы и удаляет или разрушает ее.
  • Микроволновая абляция — процедура, аналогичная радиочастотной абляции, за исключением того, что выделяемая энергия имеет способность достигать более высоких температур. Эта процедура все еще изучается, но ее можно использовать в более сложных случаях, когда требуются большие зоны абляции.
  • Криоабляция — процедура, убивающая опухоль путем ее замораживания. В опухоль вставляют металлическую трубку, а врач наблюдает за процессом с помощью ультразвука. Пробирку охлаждают до -190 ° C (-360 ° F), и ледяной шар охватывает опухоль, что приводит к гибели опухолевых клеток.
  • Химиоэмболизация — метод введения химиотерапии непосредственно в опухоль. Катетер помещается в паховую артерию и направляется в артерию, которая снабжает кровью опухоль. Мощная доза химиотерапевтического препарата вводится через катетер в опухоль, и участок артерии закупоривается, чтобы остановить дальнейший приток крови к этой области.
  • Эмболизация TheraSphere ® — процедура, обычно используемая для лечения первичного рака печени, при которой микроскопические стеклянные шарики, содержащие радиоактивный материал, доставляются через катетер непосредственно в кровь, которая снабжает опухоль. Это позволяет доставить гораздо более высокую дозу радиации за один прием с минимальным воздействием на здоровые ткани, окружающие опухоль. Froedtert и Медицинский колледж — одна из 30 больниц в США, использующих терапию TheraSphere.
  • SIR-Spheres ® эмболизация — процедура, одобренная для лечения колоректального рака, распространившегося на печень. Микросферы или крошечные полимерные шарики, наполненные радиоизотопом, вводятся в опухоли печени и не влияют на другие органы тела. Эти микросферы непрерывно доставляют излучение в течение примерно двух недель.

Лучевая терапия

Очень сфокусированное излучение можно использовать для лечения метастазов в печени у некоторых пациентов с колоректальным раком. Иногда это вариант для пациентов с небольшим количеством поражений около центральных кровеносных сосудов в печени. Его также можно использовать для пациентов, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство или интервенционную радиологию или перенесли их неудачно. Визуальное руководство необходимо для точного определения и ежедневной доставки излучения.

Учет движения печени при дыхании также является важной частью этого подхода и требует специальных методов, называемых гайтингом, когда излучение доставляется только во время определенных частей дыхательного цикла.

Химиотерапия

В дополнение к химиоэмболизации, описанной выше, химиотерапия может быть назначена в качестве последующего лечения при определенных обстоятельствах, чтобы убедиться, что любое микроскопическое заболевание было излечено. Также доступны целевые агенты, которые нацелены на конкретный фактор роста или рецептор в опухолевых клетках. Эти агенты обычно используются в сочетании с химиотерапией, чтобы остановить рост или распространение раковых клеток.

Ингибиторы ангиогенеза, которые блокируют образование новых кровеносных сосудов, были одобрены для использования против колоректального рака, который распространился на другие части тела.

Агенты против EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) помогают остановить рост опухолевых клеток. Врачи также должны проверить определенную мутацию гена, называемую KRAS, в раке, прежде чем использовать средство против EGFR. Если у пациента есть мутация гена KRAS, он или она вряд ли ответят на средство против EGFR. И если врачи заранее знают, что пациент не ответит, они могут избежать использования неэффективной терапии, которая может вызвать токсичность. Это означает, что мы можем дополнительно персонализировать лечение пациента для достижения наилучшего результата.

метастазов колоректального рака в печень — популяционное исследование заболеваемости, лечения и выживаемости | BMC Cancer

Демографические и клинико-патологические особенности

В 2008 году у 1026 пациентов был диагностирован CRC. В течение среднего периода наблюдения 5,3 года метастазы в печень были диагностированы у 272 пациентов (26,5%), из которых 52,7% составляли мужчины и 47,3% женщины (таблица 1). У 166 пациентов (16,2%) метастазы диагностированы синхронно, у 106 (10,3%) метахронно.Мужчины были значительно моложе женщин при обнаружении первичной опухоли ( p <0,001), но не наблюдали разницы в возрасте между людьми с метастазами в печень или без них ( p = 0,397). Метастазы в печени выявлялись чаще у мужчин, чем у женщин (29,0% против 23,7%, p = 0,054). Более высокая доля метастазов в печени наблюдалась в младших возрастных категориях по сравнению с более старшими возрастными категориями ( p = 0,001). Метастазы в печени также были значительно связаны с более высокой Т-стадией и поражением лимфоузлов при диагностике первичной опухоли.Не было замечено различий в частоте метастазов в печень при раке прямой и толстой кишки (27% против 25%, p = 0,657). Однако при классификации опухолей в соответствии с эмбриологическим происхождением у пациентов с левосторонним раком (нисходящая ободочная кишка, сигмовидная кишка, прямая кишка) значительно чаще наблюдались метастазы в печень по сравнению с пациентами с правосторонним раком (слепая кишка, восходящая ободочная кишка, поперечная ободочная кишка) ( 28,4% против 22,1%, p = 0,029). На синхронное или метахронное обнаружение метастазов в печень не влияло эмбриологическое или анатомическое происхождение первичного рака (Таблица 1).Совокупная частота CRCLM в зависимости от времени диагностики первичной опухоли показана на рис. 1a. Семьдесят шесть процентов всех метастазов в печень были диагностированы в течение первого года, а 89% и 93% — в течение 2 и 3 лет соответственно.

Таблица 1 Демографические и клинико-патологические особенности пациентов с метастазами в печень и без них Рис. 1

Совокупная частота метастазов в печень ( a ) и легочных метастазов ( b ) в зависимости от времени постановки диагноза первичной опухоли.CRC (колоректальный рак)

Характер внутри- и внепеченочных метастазов

На момент диагностики метастазов в печень у 81 пациента (48,8% из тех, у кого были синхронные метастазы в печень) были метастазы только в печень, у 60 пациентов (36,1%) с обширными метастазами, поражающими все сегменты печени. Двадцать два пациента с метахронно обнаруженными метастазами в печень имели метастазы только в печень, из которых ни у одного не развились внепеченочные метастазы во время наблюдения. Единичный метастаз в печень выявлен у 55 пациентов (20.2%) и 148 пациентов (54,4%) имели четыре и более опухолей (таблица 2). Более высокая опухолевая нагрузка (количество метастазов и количество вовлеченных сегментов) наблюдалась при синхронном обнаружении метастазов в печени по сравнению с метахронным обнаружением (таблица 2).

Таблица 2 Характеристики синхронных и метахронных метастазов в печень

Внепеченочные метастазы выявлены у 251 пациента (24,5%). Наиболее частым местом внепеченочных метастазов были легкие (174 пациента, 16,9%), за которыми следовали перитонеальные метастазы (73 пациента, 7.1%) и отдаленные метастазы в лимфатические узлы (49 пациентов, 4,8%). В течение первого года после постановки диагноза КРР совокупная частота метастазов в легкие составила 51%, а через 3 года было диагностировано 84% всех метастазов в легких (рис. 1b). У пациентов с метахронно обнаруженными метастазами в печень достоверно чаще диагностировались метастазы в легкие (56,6% против 44,0%, p = 0,042). Метастазы в легкие чаще встречались при раке левой и прямой кишки (19,7% против 13,2%, p = 0.010), а метастазы в брюшину чаще встречались при раке правой толстой кишки (10,6% против 5,5%, p = 0,003).

Паттерны метастазов в печени у пациентов с правосторонним и левосторонним раком толстой кишки и прямой кишки показаны в таблице 3. Пациенты с правосторонним раком толстой кишки и метастазами в печень имели более высокую опухолевую нагрузку с точки зрения количества метастазов и количества вовлеченных сегментов, по сравнению с пациентами с метастазами в печень, вызванными раком левой и прямой кишки.

Таблица 3 Характеристики метастатических паттернов печени у пациентов с правосторонними и левосторонними опухолями

Лечение метастазов в печень

В общей сложности 102 пациента (37,5%) были направлены на конференцию MDT печени и 69 из 272 пациенты (25,4%) получали лечение с целью лечения. Ни у одного пациента, проходившего лечение вне конференции MDT печени, не было резекции печени. Рецидив метастазов в печень был диагностирован у 29 пациентов, что соответствует частоте рецидивов 42%. Из них 11 пациентов (38%) подверглись повторной резекции.Пациенты с метахронным обнаружением метастазов в печень с большей вероятностью подверглись лечебному вмешательству, чем пациенты с синхронно обнаруженными метастазами (33% против 16,9%, p = 0,002), и большие резекции реже выполнялись в последней группе ( р = 0,001). Пациенты с метастатическим левосторонним раком печени подвергались резекции чаще, чем пациенты с метастатическим правосторонним раком печени (30,8% против 14,2%, p = 0,005).В многомерной логистической регрессии вероятность резекции печени была связана с возрастом ≤ 68 лет (OR = 2,71, 95% CI: 1,29–5,69), Т-стадией первичной опухоли (T3-T4 по сравнению с T1-T2, OR = 0,16, 95% CI: 0,03–0,87) и количество метастазов в печень (> 5 против 1-2, OR = 0,07, 95% CI: 0,03–0,19) (таблица 4), при этом пол (OR = 0,94, 95 % ДИ: 0,45–1,98), узловая стадия первичного (N0 по сравнению с N +, OR = 0,72, 95% ДИ: 0,31–1,67), синхронное против метахронного обнаружения (OR = 1,20, 95% ДИ: 0. 57–2,55) и первичного опухолевого происхождения (правостороннее или левостороннее, OR = 1,92, 95% ДИ: 0,81–4,52). Тридцать девять пациентов (56%), у которых были удалены метастазы в печень, получали предоперационную химиотерапию. Не было статистически значимой разницы в назначении паллиативной химиотерапии или наилучшей поддерживающей терапии (без химиотерапии) между синхронными или метахронными метастазами в печени ( p = 0,521). Из 251 пациента с внепеченочными метастазами 30 (12%) получили лечебное лечение (22 — хирургическая резекция и 8 — стереотаксическая лучевая терапия).

Таблица 4 Одномерный и многомерный логистический регрессионный анализ факторов пациента и опухоли, связанных с вероятностью прохождения вмешательства на печени для CRCLM

Выживаемость

Пятилетняя ОС для всей когорты CRC составила 56,2%. Факторы, влияющие на ОС среди пациентов с метастазами в печень, показаны в таблице 5. В многофакторном регрессионном анализе Кокса локализация первичной опухоли была значимым прогностическим фактором для выживаемости с лучшей выживаемостью для левостороннего рака толстой и прямой кишки (HR = 0. 56, 95% ДИ: 0,39–0,79). Другими факторами, которые оставались значимыми в многомерном анализе, были возраст (HR = 1,03, 95% ДИ: 1,01–1,05), размер метастазов в печени> 50 мм (HR = 2,51, 95% ДИ 1,73–3,65) и резекция печени (HR = 0,21, 95% ДИ: 0,13–0,33) (Таблица 5). В многофакторном анализе с корректировкой по стадиям первичный очаг опухоли при метастатическом раке печени оставался прогностическим фактором для выживаемости на стадии III (HR = 0,13, 95% ДИ: 0,05–0,35) и стадии IV CRC (HR = 0,65, 95% ДИ: 0,47–0,90) при II стадии (HR = 6.40, 95% ДИ: 0,62–66,00) нет (дополнительный файл 1: таблица S1). Ограниченное число пациентов со стадией I болезни и, в некоторой степени, со стадией II, привело к оценке отношения рисков с чрезвычайно широким доверительным интервалом. При исключении рака прямой кишки из рака левой ободочной кишки локализация первичной опухоли оставалась значимой в многофакторном анализе среди пациентов с метастазами в печень (HR = 0,56, 95% ДИ: 0,36–0,86) и незначимой (HR = 1,02, 95%). ДИ: 0,81–1,28) в одномерном анализе генеральной совокупности с поправкой на те же факторы, что и в таблице 5.При метастатическом CRC в печень наличие метастазов в легкие не оказывало значительного влияния на ОС по оценке многомерного анализа (HR = 1,11, 95% ДИ: 0,80–1,53) (таблица 5).

Таблица 5 Одномерный и многомерный регрессионный анализ Кокса факторов, влияющих на ОС у пациентов с CRCLM

Функция пропорциональных рисков была протестирована графически и оказалась действительной.

Как и следовало ожидать, пациенты с метастазами в печень имели значительно более низкую 5-летнюю выживаемость по сравнению с пациентами без метастазов в печень (16.9% против 70,4%, p = 0,001). Выживаемость пациентов с неметастатическим CRC и метастазами только в печень, метастазами только в легкие и вместе взятыми метастазами в печень и легкие показана на рис. 2. Пациенты без каких-либо метастазов имели 5-летнюю выживаемость 75,1% по сравнению с 25,2%. %, 45,7% и 12,7% соответственно для пациентов с метастазами только в печень, метастазами только в легкие и метастазами в печень и легкие вместе взятые.

Рис. 2

Оценки Каплана-Мейера, показывающие общую выживаемость у пациентов с неметастатическим CRC и различным типом метастазов.Метастазы в печень и легкие по сравнению с метастазами только в печень, медиана выживаемости 1,8 года и 1,4 года соответственно, p = 0,204 (тест логарифмического ранга). Метастазы только в печень по сравнению с метастазами только в легких, медиана выживаемости 1,4 года и 4,3 года соответственно, p = 0,006 (лог-ранговый тест). Метастазы только в легкие по сравнению с неметастатическим CRC p <0,001 (лог-ранговый тест). CRC (колоректальный рак)

1- и 5-летняя выживаемость пациентов с метастазами в печень, получавших резекцию, составила 92.8% и 48,6% соответственно. Пациенты, получавшие паллиативную химиотерапию, имели 1-летнюю и 5-летнюю выживаемость 58,1% и 2,2% соответственно, в то время как пациенты, получавшие лучшую поддерживающую терапию (BSC), имели 1-летнюю выживаемость 8,2%, а 5-летняя выживаемость отсутствовала (рис. . 3).

Рис. 3

Оценки Каплана-Мейера, показывающие общую выживаемость у пациентов с метастазами в печени, получавших лечебное вмешательство, паллиативную химиотерапию или BSC (без химиотерапии). BSC по сравнению с паллиативной химиотерапией (медиана выживаемости 0.24 года против 1,2 года) p <0,001 (лог-ранговый тест), паллиативная химиотерапия в сравнении с лечебными вмешательствами (медиана выживаемости 1,2 года по сравнению с 4,7 года), p <0,001 (лог-ранговый тест). BSC (лучшая поддерживающая терапия)

У пациентов с метастазами в печень правосторонний рак имел значительно худшую ОС по сравнению с левосторонним раком толстой и прямой кишки с 2-летней выживаемостью 14,3% и 40,3%, соответственно, и 5- летняя выживаемость 4,3% и 16,6% соответственно ( p <0.001), независимо от стратегии лечения и отсчета от даты диагноза метастазов в печени (рис. 4). Принимая во внимание лечение, пациенты с резецированными метастазами в печень из левостороннего рака имели 5-летнюю выживаемость 51,8%, в то время как пациенты, удаленные из-за метастазов в печень, происходящих из правосторонней опухоли, имели 5-летнюю выживаемость 27,3% ( p = 0,012) (рис.5). Также была значительная разница в выживаемости между правосторонним и левосторонним метастатическим раком печени, если не было резекции ( p = 0.007) (рис.5). Такая же картина выживаемости с более высокой выживаемостью при левостороннем раке наблюдалась у пациентов с метастазами в легкие с 5-летней выживаемостью 13,0% по сравнению с 21,9% ( p = 0,008) при правостороннем раке по сравнению с таковым для левостороннего. рак толстой и прямой кишки.

Рис. 4

Оценки Каплана-Мейера, показывающие общую выживаемость пациентов с метастатическим правосторонним и левосторонним раком толстой и прямой кишки с метастазами в печень. Левосторонний и правосторонний рак с метастазами в печень (медиана выживаемости 17.7 против 6,7 месяцев) ( p <0,001) (логранговый тест). LM (метастазы в печень)

Рис. 5

Оценки Каплана-Мейера, показывающие общую выживаемость у пациентов с правосторонним или левосторонним раком толстой и прямой кишки, перенесших резекцию печени или нет. Левосторонний и правосторонний метастатические метастазы в печень ( p = 0,012). Левосторонний и правосторонний метастатический рак печени без резекции ( p = 0,007). LM (метастазы в печень)

Повышение выживаемости при метастазах рака толстой кишки в печень

Рональд Ф.Вольф, доктор медицины
Хирург-онколог, хирургия поджелудочной железы и печени
Онкологический центр Провиденса и клиника Орегона

Опубликовано в мае 2013 г.

Из 150 000 американцев, у которых ежегодно развивается рак толстой и прямой кишки, примерно у половины будут развиваться метастазы в печени. Прогресс до рака толстой кишки IV стадии когда-то был мрачным прогнозом со средней выживаемостью от шести месяцев до года.

Хотя это всегда нежелательное явление, успехи в хирургии печени, абляционных методах, интервенционной радиологии и химиотерапии резко изменили ожидания в отношении выживаемости.

Возьмем случай одной из наших пациенток, 30-летней женщины, у которой во время беременности было обнаружено большое образование в брюшной полости. Биопсия подтвердила наличие метастазов в толстой кишке в печени, показанных на этом сканировании.

Сначала казалось, что у пациента неоперабельное заболевание, потому что после удаления рака печени не хватало. Но отличный ответ пациента на короткий курс химиотерапии позволил нам приступить к поэтапной абляции печени (частичная резекция левой доли и толстой кишки). За этим последовала эмболизация воротной вены с целью увеличения будущего остатка печени.Шесть недель спустя пациенту была сделана обширная резекция правой доли печени, и через два года с момента постановки диагноза болезнь полностью исчезла.

Достижения в хирургии печени
Сегодня крупные резекции печени часто выполняются лапароскопически, что позволило снизить профиль риска заболеваемости и смертности до уровня резекции первичной опухоли толстой или прямой кишки.

Наши собственные данные подтверждают ценность этого подхода. Из пациентов, перенесших обширную резекцию печени, только 18% нуждались в переливании крови и только 10% требовалось пребывание в отделении интенсивной терапии.Самое главное, периоперационная летальность составляла 1-2 процента.

Новые технологии удаления опухолей позволяют безопасно лапароскопическое разрушение опухолей с минимальным риском и быстрым выздоровлением.

Хотя нет никаких ограничений на размер или количество опухолей, которые можно лечить хирургическим путем, у кандидатов должно быть не менее 20 процентов нормального объема печени. Кроме того, внепеченочные метастазы, включая имплантаты в легкие и брюшину, должны быть операбельными.

Пациенты с диагнозом колоректальные метастазы в печень должны быть направлены к гепатобилиарному / панкреатическому хирургу.Хирургия обычно является первой линией лечения ограниченных опухолей размером менее 2 сантиметров. Большинство пациентов с более крупными опухолями получают неоадъювантную химиотерапию.

Эти новые методы улучшают выживаемость пациентов с колоректальными метастазами в печень, включая тех, которые ранее считались не подлежащими хирургическому вмешательству. Сегодня половина этих пациентов проживет пять лет, а 27 процентов будут живы через 10 лет после постановки диагноза.

Лечение рака прямой кишки и метастазов печени: что на первом месте?

За последние несколько десятилетий подход к лечению рака прямой кишки претерпел значительные изменения.Мультимодальный подход и передовые хирургические методы привели к расширению лечения метастатических заболеваний и повышению выживаемости. Метастазы в печени в тот или иной момент присутствуют примерно у 50% пациентов с колоректальным раком, при этом хирургическая резекция является единственным шансом на излечение. Поскольку использование мультимодального лечения позволило справиться с более сложными случаями, одним из основных вопросов, которые остаются без ответа, является ведение пациентов с синхронным раком прямой кишки и метастатическими поражениями печени.Вопрос один из приоритетных, изучаются все возможные варианты. В частности, они включают одновременную резекцию рака прямой кишки и метастазов в печени, рак прямой кишки с последующей химиотерапией, затем резекцией печени и, наконец, вариант «сначала печень». В этой статье мы рассмотрим три варианта лечения и попытаемся проанализировать показания для каждого из них. Кроме того, будет рассмотрена роль лапароскопии в синхронной резекции рака прямой кишки и метастазов в печени, чтобы определить будущие тенденции.

1. Введение

Рак прямой кишки занимает четвертое место среди наиболее часто диагностируемых злокачественных новообразований в Соединенных Штатах. Приблизительно одна треть всех злокачественных новообразований прямой кишки возникает в прямой кишке, считающейся последними 15 см толстой кишки. Из 150 000 новых случаев колоректального рака (CRC), диагностируемых в Соединенных Штатах каждый год, около 50% развивают метастазы в печень во время болезни, причем 20–25% из них проявляются синхронными метастазами в печень [1–3]. Это даже более важно, если учесть, что примерно у одной трети пациентов с синхронными или метахронными метастазами в печень печень является единственным местом метастатического заболевания, а это означает, что около 15 000 пациентов в год являются кандидатами на лечение этих поражений [ 4].

Столь же важным, как и степень заболевания, является тот факт, что единственной потенциальной терапией для лечения пациентов с CRC и метастатическим поражением печени является хирургическое вмешательство [5]. Хотя средняя выживаемость пациентов с нелеченым метастатическим CRC составляет от 6 месяцев до года, успехи в адъювантном лечении после колоректальной резекции показали возможность снижения количества метастатических случаев [6]. Такие агенты, как оксалиплатин, и более новые средства таргетной терапии, такие как цетуксимаб и бевацизумаб, привели к улучшению показателей ответа и выживаемости [7–9].Даже в этом случае двухлетняя выживаемость ограничивается в лучшем случае 40%, таким образом подтверждая примат хирургии как части мультимодального подхода [10]. Ограничения остаются, поскольку только около 10–20% пациентов с метастатическим поражением печени являются кандидатами на хирургическую резекцию при обращении [11]. Тем не менее, еще 15–30% ранее считавшихся неоперабельных пациентов могут быть обращены, и (несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых исследований) большинство доказательств подтверждают значительное улучшение выживаемости при хирургической резекции, с общей 5-летней выживаемостью после резекции печени с лечебным лечением. намерение колеблется от 35 до 55% [12–16].

Весь этот прогресс в нашем понимании и ведении пациентов с CRC и метастатическим поражением печени, что не неожиданно, вызвал еще больше вопросов. Центральный из них — время и последовательность терапевтических вмешательств у пациентов с синхронным CRC и метастазами в печени. Классический подход заключался в резекции CRC, продолжении химиотерапии, а затем переходе к печени, при условии, что пациент справляется с лечением и бремя болезни печени можно контролировать.Совершенствование хирургических методов и методов анестезии, а также накопление опыта позволили квалифицированным хирургическим бригадам приступить к одновременной резекции как CRC, так и метастазов в печени у отдельных пациентов. Осознание того, что метастазы в печень на самом деле определяют прогноз пациентов, и поскольку осложнения при ректальной хирургии не редкость после химиолучевой терапии и, таким образом, могут отсрочить начало соответствующей метастатической терапии, пациентам был предложен подход «сначала печень». при местнораспространенном раке прямой кишки и синхронных метастазах в печень.В этой статье будет предпринята попытка проанализировать различные типы подходов и определить пациентов, которым каждый из них будет наиболее полезен. Наконец, будет рассмотрена роль лапароскопии для определения будущих направлений лечения рака прямой кишки IV стадии.

2. Химиотерапия и резектабельность

Существует новая парадигма в том, что считается операбельным метастатическим заболеванием печени, поскольку предыдущие стандарты, касающиеся бремени болезни (количество поражений, расположение), были заменены более новыми стандартами, которые ставят в центр внимания на том, что осталось позади.В частности, для того, чтобы метастатические поражения печени считались резектабельными, важно иметь возможность достичь отрицательной границы резекции и оставить по крайней мере два смежных сегмента с адекватным размером и функцией, чтобы избежать печеночной недостаточности после резекции. Адекватность размера остатка печени зависит от его качества, на которое, безусловно, может повлиять предоперационная химиотерапия.

Это выдвигает на первый план вопрос об идеальном времени операции у пациентов с операбельным заболеванием.Предоперационная химиотерапия, используемая в качестве неоадъювантной терапии, предлагает преимущество более раннего лечения микрометастатического заболевания и возможного улучшенного сдерживания, а также оценки реакции опухоли, что также может помочь в формировании будущей терапии [17]. Некоторые утверждают, что наличие всей печени может означать повышенную переносимость побочных эффектов химиотерапии по сравнению с остатком печени после резекции. Отзывчивость опухоли может помочь определить будущую химиотерапию, а также выявить пациентов с наилучшими шансами на резекцию, поскольку прогрессирование во время химиотерапии является плохим прогностическим фактором [18, 19].Однако существуют осложнения, которые включают вызванный химиотерапией неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), стеатоз, центрилобулярный некроз и синусоидальные изменения [20, 21]. Что еще более важно, предоперационная химиотерапия из-за повреждения печени может отсрочить резекцию или даже просто затруднить идентификацию поражения, поскольку полный ответ не обязательно означает, что все раковые клетки были уничтожены [22]. Вышеупомянутые преимущества и недостатки предоперационной химиотерапии еще более затрудняют определение наилучшей последовательности лечения у пациентов с одновременным поражением прямой кишки и резектабельными метастазами в печени.Даже консенсусное заявление экспертов в 2006 г. не содержало четких руководящих принципов, в которых говорилось, что «в зависимости от переменных факторов можно рассматривать этапы или одновременное удаление первичной опухоли и метастазов в печень…» [23]. Несмотря на это, были определены три основных подхода (классический поэтапный и более новый синхронный и «ориентированный на печень»), и важно понимать, для какого типа пациента применим каждый из них.

3. Одновременная и поэтапная резекция первичных и печеночных метастазов

Классическим подходом к лечению синхронных метастазов рака прямой кишки в печени является поэтапный подход, при котором за колэктомией следует химиотерапия, а затем резекция печени при условии, что заболевание проходит через « испытание временем »[24–26].Сторонники этого подхода считают, что он позволяет выявить полную метастатическую нагрузку заболевания, а также биологическое поведение или «агрессивность» опухоли. Дополнительным аргументом является возможность увеличения заболеваемости и смертности в результате сочетания двух основных операций. Однако несколько исследований показали, что синхронная колоректальная резекция не приводит к увеличению заболеваемости или смертности в сочетании с частичной гепатэктомией [27–30]. Здесь есть два предостережения; Во-первых, большинство исследований касается колоректального рака в целом, а не только рака прямой кишки.Важность этого состоит в том, что ректальные процедуры технически сложнее, чем операции на толстой кишке, с более высоким риском заболеваемости и смертности. Несмотря на это, исследование (возможно, единственное, идентифицированное в литературе) по синхронной ректальной и печеночной резекции метастазов прямой кишки, проведенное в клинике Мэйо, показало, что комбинированная резекция прямой кишки и печени безопасна [31]. Они сообщили об общей выживаемости через 1, 2 и 5 лет, составляющей 88%, 72% и 32% соответственно, а также о выживаемости без признаков заболевания от местного рецидива через 1, 2 и 5 лет на уровне 92%, 86%, и 80% — числа, сопоставимые с теми, которые проходят поэтапную процедуру.Аналогичные данные были представлены в другом опубликованном исследовании Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга, в котором проспективно сообщалось о 240 пациентах, перенесших синхронную резекцию первичной колоректальной карциномы [32]. В этом исследовании рак прямой кишки составлял 38% популяции пациентов, но в популяции одновременно удаленных пациентов большинство резекций печени не было основным типом.

Другое предостережение заключается в том, что большинство исследований, сравнивающих одновременные и поэтапные колоректальные и печеночные резекции, являются ретроспективными и, что более важно, у пациентов, перенесших одновременную процедуру, было меньше, меньше и чаще однолистных синхронных колоректальных метастазов в печени [33].Эти опасения привели к рекомендации, что одновременные процедуры следует проводить только тогда, когда они включают незначительные резекции печени, в то время как крупные гепатэктомии должны выполняться только в очень тщательно отобранных случаях и силами опытной бригады гепатобилиарной системы. Кроме того, одновременная резекция печени не должна выполняться в рамках обследования на предмет внезапной колоректальной резекции на предмет кровотечения, перфорации или обструкции, потому что помимо серьезного увеличения заболеваемости они также могут привести к более высокому риску отдаленных метастазов [34].Точно так же, если есть хроническое серьезное заболевание печени или вероятность небольшого остатка печени, одновременные резекции не должны выполняться, чтобы избежать риска послеоперационной печеночной недостаточности.

4. Подход «сначала печень»

Этот подход является последним и наиболее подходит для пациентов с распространенным раком прямой кишки. Примерно у 30% пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки наблюдаются синхронные метастазы в печень. Местнораспространенное заболевание прямой кишки обычно лечится длительным курсом химиолучевой терапии продолжительностью около пяти недель и с минимумом шести недель, прежде чем пациента можно будет оперировать.В результате, и при условии отсутствия осложнений после химиолучевой терапии, пройдет три месяца, прежде чем заболевание печени будет решено. Это усложняется высокой частотой осложнений, которые продвигают любую терапию заболевания печени еще дальше, а также тем фактом, что метастатическое заболевание печени в конечном итоге влияет на прогноз.

Подход «сначала печень» или «обратный» состоит из предоперационной химиотерапии, за которой следует резекция метастатического поражения печени, а затем резекция прямой прямой кишки при второй операции.Идеальный пациент — это пациент с запущенным синхронным метастатическим заболеванием печени и раком прямой кишки [35]. Обоснование этого подхода основано на том факте, что такие осложнения, как кровотечение, непроходимость или перфорация, редки у пациентов с колоректальным раком IV стадии, а также на том факте, что лечение метастатического заболевания не откладывается местной терапией для первичная опухоль [36, 37]. Все большее количество исследований изучают этот подход, при этом одно из самых ранних, проведенных Mentha и его коллегами, демонстрирует безопасность этой стратегии с показателями заболеваемости и смертности 19% и 0% соответственно, а общая 3-летняя выживаемость составляет 83% [38].Другое исследование, сравнивавшее все 3 стратегии, показало аналогичные результаты с заболеваемостью и смертностью 31% и 4% соответственно и 3-летней общей выживаемостью 79% [39]. Что наиболее важно, это исследование показало, что классические, комбинированные или обратные хирургические стратегии у пациентов с синхронными колоректальными поражениями и метастазами в печени связаны с аналогичными результатами [39]. Метод «сначала печень» или обратный подход лучше всего подходит для пациентов с запущенными метастазами в печени и бессимптомным первичным.

5. Роль лапароскопии

Мы увидели, что оптимальная стратегия лечения резектабельных синхронных колоректальных метастазов в печени со временем совершенствуется. Хотя руководящие принципы заключались в раздельном выполнении колоректального рака и резекции печени из-за потенциально повышенной смертности, в некоторых случаях это было изменено на синхронную резекцию для пациентов с ограниченным метастатическим поражением печени [40–42]. Подобное сопротивление наблюдалось, в частности, в случае рака прямой кишки IV стадии из-за опасения повышенного риска заболеваемости и несостоятельности анастомоза [43].Установление согласованного подхода колоректальных и гепатобилиарных хирургов привело к успешному применению одновременной резекции даже в случае крупных резекций печени [44].

Достижение надежного онкологического результата безопасным способом дополнительно побудило хирургов использовать лапароскопическое тотальное мезоректальное иссечение (ТМЭ) при раке прямой кишки IV стадии в сочетании с открытой или лапароскопической резекцией печени. Одна из крупнейших серий рака прямой кишки IV стадии, проведенная в госпитале Божон, включала 10 пациентов, перенесших лапароскопическое мезоректальное иссечение, из которых 3 подверглись одновременной лапароскопической резекции новообразования печени, а остальные 7 — открытой резекции через небольшой разрез [45].В этом пилотном исследовании предполагается, что лапароскопическая резекция прямой кишки с синхронной резекцией поражения печени возможна при приемлемой низкой заболеваемости и коротком пребывании в больнице. Другие использовали гибридную процедуру с использованием ручной лапароскопической хирургии для небольших резекций, тогда как чистые лапароскопические ректальные и печеночные резекции при раке прямой кишки IV стадии в основном появлялись как сообщения о случаях [46, 47].

Эти отчеты показывают, что технический прогресс и улучшение кривой обучения могут сыграть решающую роль в более широком использовании лапароскопической хирургии для одновременной резекции рака прямой кишки IV стадии.Тем не менее, мы должны помнить о том, что эта процедура все еще находится в стадии оценки, поскольку кривая обучения и время операции продолжительны, а рандомизированных контролируемых испытаний не существует [48].

6. Заключение

Оптимальное время для хирургической резекции синхронного колоректального метастаза в печень и первичной опухоли — вопрос, на который нет ответа. Традиционный подход поэтапного доступа с начальной резекцией колоректальной опухоли с последующей химиотерапией и затем резекцией печени через 2-3 месяца был основан на аргументе, что это физиологически менее стрессово для пациента по сравнению с комбинированной процедурой.Это становится еще более важным в случае рака прямой кишки, где резекция первичной прямой кишки является значительно более сложной процедурой сама по себе с хорошо установленной болезненностью. Достижения в хирургической и периоперационной помощи изменили это мышление, в результате чего одновременная резекция первичных колоректальных метастазов и метастазов в печени становится все более популярной, поскольку приводит к заболеваемости, смертности и продолжительности пребывания в больнице, сравнимой с поэтапной резекцией. в то же время приводя к более раннему завершению хирургического лечения и возможности начать адъювантную терапию.По мере накопления опыта стало возможным лучше определить подгруппу пациентов, которым этот подход принесет наибольшую пользу, включая пациентов, которым требуется ограниченная резекция печени.

Дальнейшие достижения привели к внедрению подхода «печень в первую очередь», основанного на убеждении, что у пациентов с раком прямой кишки IV стадии фактором, определяющим выживаемость, является способность справляться с метастатическим поражением печени. У отдельных пациентов, у которых первичный рак прямой кишки не представляет угрозы кровотечения, непроходимости или перфорации, есть возможность сначала лечить заболевание печени, прежде чем оно разовьется слишком далеко.Более того, быстро прогрессирующая лапароскопическая хирургия играет роль даже в случаях одновременной резекции. Из приведенного выше обсуждения становится очевидным, что попытка ответить на вопрос о сроках хирургического вмешательства для пациентов с колоректальным первичным и метастатическим заболеванием печени позволяет нам увидеть, насколько далеко мы можем продвинуться в обеспечении надежного хирургического лечения этих пациентов.

Лечение метастазов колоректального рака в печени

Печень является частым местом метастатического колоректального заболевания.За последние 20 лет усовершенствования системной химиотерапии и хирургических методов повысили выживаемость пациентов с метастазами в печени. В течение 4 десятилетий фторурацил и лейковорин были единственными лекарствами, доступными для лечения метастатического колоректального рака, но теперь доступно несколько новых лекарств и множество новых схем. Дальнейшее улучшение результатов наблюдалось при проведении химиотерапии через печеночную артерию. По возможности поощряется хирургическая резекция метастазов в печени, а недавние достижения в хирургии, такие как эмболизация воротной вены, сделали резекцию печени возможностью для большего числа пациентов.В этом обзоре рассматриваются время и последовательность химиотерапии и хирургии в этой обстановке, а также роль криоабляции, радиочастотной абляции и лучевой терапии.

Печень является частым местом метастазирования, особенно при раке желудочно-кишечного тракта. Поскольку венозный отток из толстой и прямой кишки проходит через воротную вену в печень [1], неудивительно, что у пациентов с колоректальным раком часто развиваются метастазы в печени. Приблизительно у 15% пациентов на момент постановки диагноза будут метастазы в печень, и еще у 60% пациентов, у которых разовьются метастазы, будут метастазы в печень.В течение многих лет подход к пациентам с метастазами в печени был нигилистическим. За последние два десятилетия усовершенствования системной химиотерапии, методов выявления метастазов в печень и хирургических методов резекции печени повысили выживаемость этих пациентов.

Системная химиотерапия

ТАБЛИЦА 1

Рандомизированные испытания химиотерапии первой линии при метастатическом колоректальном раке

В течение четырех десятилетий фторурацил (5-ФУ) плюс лейковорин (LV) были единственными лекарствами, доступными для лечения метастатического колоректального рака. дающие ответ от 20% до 30% и среднюю выживаемость от 11 до 12 месяцев.В настоящее время доступен ряд новых агентов, в том числе иринотекан (камптозар), ингибитор топо-изомеразы, и оксалиплатин (элоксатин), соединение платины с активностью in vivo и in vitro против клеточных линий рака толстой кишки и способностью синергетически взаимодействовать с 5- FU. [2, 3]

Рандомизированные испытания с использованием иринотекана с 5-FU / LV по сравнению с одним только 5-FU / LV [4,5] показали увеличение частоты ответа и выживаемости (Таблица 1). При сравнении иринотекана / 5-ФУ / LV (IFL) с оксалиплатином плюс 5-FU / LV (FOLFOX) частота ответа увеличилась с 35% до 45%, а выживаемость увеличилась с 15 до 19.5 месяцев для групп IFL и FOLFOX соответственно. [6] Тем не менее, 5-ФУ, вводимый непрерывной инфузией, более эффективен, чем болюсный 5-ФУ; поэтому, когда введение 5-FU было изменено на инфузию (т.е. FOLFIRI, а не IFL), режим иринотекан / 5-FU / LV стал более эффективным и дал результаты, аналогичные тем, которые наблюдались при использовании FOLFOX.

ТАБЛИЦА 2

Терапия второй линии: системная терапия ранее леченных пациентов с колоректальным раком

В последние несколько лет стали доступны целевые агенты: бевацизумаб (Авастин), моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов и цетуксимаб (Эрбитукс), антитело к рецептору эпидермального фактора роста.Добавление бевацизумаба к IFL [8] увеличивало частоту ответа и выживаемость (от 35% до 45% и от 15,6 до 19,5 месяцев для IFL по сравнению с бевацизумабом / IFL, соответственно). В течение почти 4 десятилетий 2-летняя выживаемость пациентов с метастатическим колоректальным поражением, получавших 5-FU или 5-FU / LV, составляла 25%; с этими новыми агентами 2-летняя выживаемость увеличилась до 30–39% с заметным улучшением общей выживаемости (таблица 1).

При использовании второй линии, даже с новыми агентами, результаты менее впечатляющие. Иринотекан связан с частотой ответа от 5% до 14% и средней выживаемостью 9.9 месяцев. [9] FOLFOX, вводимый невосприимчивым к иринотекану пациентам, дает 9,9% ответа со средней выживаемостью 9,8 месяцев (таблица 2). [10] После прогрессирования лечения иринотеканом, цетуксимаб сам по себе может вызывать 10% -ный ответ, который увеличивается до 23%, когда этот агент сочетается с иринотеканом. [11] Бевацизумаб второй линии в сочетании с FOLFOX увеличивал выживаемость до 12 месяцев с 10 месяцев для одного FOLFOX (Таблица 2). [12]

Печеночная артериальная инфузионная химиотерапия

Для дальнейшего улучшения результатов может оказаться полезным добавление прямой перфузии печени с химиотерапией.В первых испытаниях сравнивали только инфузию печеночной артерии (HAI) с системной химиотерапией. Обоснование HAI основано на следующих фактах: (1) метастазы в печени перфузируются почти исключительно печеночной артерией, тогда как нормальная печень перфузируется воротной веной, [13] (2) некоторые лекарственные препараты в значительной степени извлекаются печенью. во время первого прохождения, учитывая минимальную системную токсичность, [14] и (3) печень часто является первым и единственным местом метастазирования. [15] Следовательно, агрессивное лечение метастазов, ограниченных печенью, путем резекции или инфузии печени может обеспечить продление выживаемости для некоторых пациентов.

Региональная терапия может быть проведена с использованием печеночного артериального порта или полностью имплантируемого насоса. Ранние исследования катетеров приводили к свертыванию и кровотечению, что не позволяло проводить длительную инфузию печени с надежной проходимостью [16]. В европейских исследованиях до сих пор используются катетеры, а не помпы, что, возможно, объясняет худшие результаты европейских исследований.

Рандомизированные испытания

ТАБЛИЦА 3

Рандомизированные испытания инфузии печеночной артерии в сравнении с системной химиотерапией при неоперабельных метастазах в печени

В десяти рандомизированных исследованиях сравнивали HAI и системную химиотерапию (таблица 3).[17-26] Почти все исследования показали увеличение скорости ответа. Только английское испытание, в котором использовался HAI 5-FU, не увеличило ответ.

Почему более высокая частота ответа, наблюдаемая при использовании HAI, не привела к увеличению выживаемости в более ранних испытаниях? Большинство этих испытаний были слишком малы, и некоторые из них допускали переход на HAI во время прогрессирования системной химиотерапии, что потенциально ослабляло статистические результаты, которые могли продемонстрировать улучшение выживаемости. Два более ранних европейских исследования продемонстрировали увеличение выживаемости при ИСМП, но не всегда применялась соответствующая системная терапия.

Два недавних европейских испытания не показали увеличения выживаемости. Первым из них было исследование Совета медицинских исследований и Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) [26], в котором пациенты рандомизировались на группу HAI 5-FU / LV с помощью порт, а не насос (с использованием 5-FU вместо флоксуридина [FUDR]) по сравнению с системным 5-FU / LV. В этом исследовании 37% пациентов, включенных в группу HAI, не получали лечения, а 29% были вынуждены прекратить лечение. Не было обнаружено различий в скорости ответа через 12 недель (22% против 19% для HAI и системной терапии соответственно), а также не было обнаружено различий в токсичности, выживаемости без прогрессирования (ВБП) или выживаемости.Исследование не анализировалось, чтобы посмотреть на пациентов, которые действительно получали лечение.

Немецкая кооперативная группа [17] рандомизировала пациентов для HAI FUDR, HAI 5-FU / LV или системного 5-FU / LV. Частота ответа опухоли составила 43,2%, 45% и 19,7%, а развитие внепеченочных заболеваний — 40,5%, 12,5% и 18,3% для групп HAI FUDR, HAI 5-FU / LV и системных 5-FU / LV. соответственно. Данные о токсичности показали, что терапия 5-FU / LV была намного более токсичной, чем FUDR. Использовался порт, а не помпа, и режим FUDR отличался от того, что использовался в американских исследованиях, тем, что дозировка была снижена с 0.От 2 до 0,15 мг / кг / сут после трех циклов, а не с поправкой на токсичность для пациента. Средняя выживаемость составила 12,7, 18,7 и 17,6 месяцев для групп HAI FUDR, HAI 5-FU / LV и системных 5-FU / LV, соответственно. Только 66% пациентов, рандомизированных для HAI FUDR, прошли лечение, но все были включены в анализ выживаемости. Восемь пациентов в группе HAI FUDR умерли, не получив лечения, что, возможно, объясняет очень низкую выживаемость с HAI FUDR.

Исследование рака и лейкемии группы B (CALGB) [18] отличается от других исследований HAI тем, что оно включало использование дексаметазона в группе HAI.[27] HAI FUDR, дексаметазон плюс LV сравнивали с системным болюсом 5-FU / LV. Никакого кроссовера не допускалось. В группе HAI наблюдалось значительное увеличение выживаемости (24,4 месяца против 20 месяцев в группе с системным лечением, P =. 0034). Время до прогрессирования печени было лучше в группе HAI (9,8 против 7,3 месяца, P =. 034), но время до внепеченочного прогрессирования было лучше в группе с системным лечением (14,8 против 7,7 месяцев в группе HAI, P <. 029). Токсичность была ожидаемой, со значительным увеличением диареи и нейтропении в группе системного лечения и значительным увеличением токсичности желчевыводящих путей в группе HAI (18% против 0%).В рамках исследования была проведена оценка качества жизни, и в группе HAI наблюдалось улучшение этого параметра, измеренное через 3 и 6 месяцев.

Различия между исследованием CALGB [18] и европейскими исследованиями могут объяснить различия в результатах. В исследовании CALGB вместо портов использовались помпы, а терапия HAI включала FUDR с дексаметазоном для снижения токсичности [27]. Выживаемость была основана на намерении лечить во всех трех исследованиях, а фактическое количество пролеченных пациентов было намного ниже в европейских исследованиях — 66% в немецком исследовании и 63% в английском исследовании, тогда как в исследовании CALGB оно составляло 86%. .Исследование CALGB действительно продемонстрировало, что только региональная терапия может улучшить выживаемость по сравнению с системным 5-ФУ / ЛВ с выживаемостью, аналогичной выживаемости, наблюдаемой при использовании новых препаратов. Рандомизированные исследования терапии HAI в сравнении с новыми методами лечения не проводились. В будущем будут уместны исследования, сравнивающие HAI или HAI в сочетании с новыми агентами и только новыми агентами.

Терапия второй линии

ТАБЛИЦА 4

Инфузия печеночной артерии у ранее леченных пациентов: терапия второй линии

Терапия на основе ИГП у пациентов, рефрактерных к системной химиотерапии, показала гораздо более высокие показатели ответа в небольших исследованиях, проводимых в одном учреждении ( Таблица 4).Испытание с использованием HAI FUDR / LV / дексаметазона [28] как у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, так и у пациентов, ранее лечившихся, дало показатели ответа 72% и 52%, а медиана выживаемости составила 23 и 13,5 месяцев для пациентов, ранее не получавших химиотерапию, и пациентов, получавших ранее лечение, соответственно. . HAI FUDR / дексаметазон плюс митомицин, вводимый через боковой порт помпы, давал 70% -ный ответ у ранее леченных пациентов со средней выживаемостью 19 месяцев с начала терапии HAI после прогрессирования системного 5-FU / LV.[29]

В исследовании I фазы HAI FUDR в сочетании с системным иринотеканом у ранее леченных пациентов (45% ранее получали иринотекан) сообщалось о частоте ответа 74%, времени до прогрессирования заболевания 8,1 месяца и средней выживаемости 20 месяцев. [30] В общей сложности 13 из 16 пациентов, ранее получавших иринотекан, ответили на этот режим. Системное введение оксалиплатина плюс 5-FU / LV или оксалиплатина плюс иринотекан с одновременным HAI FUDR / дексаметазоном у 36 ранее леченных пациентов (74% ранее получали иринотекан) дало ответ 86% со средней выживаемостью 36 месяцев и 1- годовая выживаемость 80%.[31] Эти и другие небольшие исследования (Таблица 4) предполагают, что преимущества могут быть получены от ИСГ и системной терапии в качестве терапии второй линии, а также рандомизированных исследований, изучающих использование ИСГ плюс системная терапия по сравнению с новыми агентами только во второй линии. настройка должна быть выполнена.

Токсичность инфузии FUDR в печеночную артерию

Наиболее частыми проблемами при терапии HAI являются токсичность для печени и язвы желудка. Миелосуппрессия, тошнота, рвота и диарея не возникают при HAI FUDR.Если диарея все же возникает, следует подозревать шунтирование в кишечник. [32] Клинически токсичность желчевыводящих путей проявляется в повышении содержания аспартаттрансаминазы, щелочной фосфатазы и билирубина. [28] На ранних стадиях болезни повышение уровня печеночных ферментов вернется к норме, когда лекарство будет отменено и пациенту будет предоставлен период отдыха, тогда как в более запущенных случаях он не исчезнет. Поэтому необходим тщательный мониторинг функциональных проб печени, чтобы избежать этой токсичности. Желчные протоки получают кровоснабжение почти исключительно из печеночной артерии [33] и, таким образом, также перфузируются высокими дозами химиотерапии во время лечения ИСМП.HAI 5-FU вызывает меньше проблем с желчью и больше артериитов. [34]

У пациентов с желтухой эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатограмма (ЭРХПГ) может продемонстрировать поражения, напоминающие идиопатический склерозирующий холангит, у 5–29% пациентов, прошедших лечение. Стриктуры могут быть очаговыми и присутствовать на разветвлении печеночного протока, поэтому могут быть полезны процедуры дренирования с помощью ERCP или чреспеченочной холангиограммы. Обструкция протока из-за метастазов или стриктура желчного протока в результате операции также могут быть причиной повышенного билирубина и должны быть исключены, прежде чем делать вывод о том, что повышение показателей функции печени связано с терапией HAI.

Резекция печени

Поскольку серия аутопсий показывает, что у одной трети пациентов, умирающих от колоректального рака, печень является единственным местом метастазирования, хирургическая резекция метастазов в печени по возможности поощряется. Более 20 больших серий показывают, что резекция печени возможна при разумной смертности и заболеваемости, что дает среднюю 5-летнюю выживаемость около 30%. [35-41]

Рандомизированных исследований резекции печени по сравнению с системной химиотерапией не проводилось.Исторически, однако, средняя выживаемость пациентов с метастазами в печень составляет от 6 до 12 месяцев. Даже при использовании новейших методов лечения 2-летняя выживаемость обычно составляет менее 40%, а через 3 и 4 года она быстро падает. Напротив, пациенты с метастазами в печень, подвергшиеся резекции, обычно имеют 2-летнюю выживаемость от 60% до 70% и 5-летнюю выживаемость от 25% до 30%.

Surgical Advances

Последние достижения в хирургии сделали резекцию печени возможностью для большего числа пациентов.Один из методов, эмболизация воротной вены [42], устраняет кровоснабжение пораженной печени и тем самым вызывает гипертрофию здоровой части, которая остается после резекции печени. Если небольшие остатки печени могут подвергнуться гипертрофии, можно сделать более крупные резекции пораженных участков. Использование интраоперационной ультрасонографии позволяет хирургу находить поражения, пропущенные другими методами, а также помогает определить связь опухоли с сосудистой сетью печени. [43] Улучшенные методы пережатия сосудов [44], контролируемая анатомическая резекция [45] и другие новые стратегии описаны в обзоре Khatri et al.[46] Использование радиочастотной абляции небольших поражений оставшейся печени также расширяет возможности резекции печени для большего числа пациентов. В некоторых отчетах утверждается, что даже пациенты с положительными лимфоузлами или небольшими метастазами в легких могут подвергнуться резекции печени с лучшими результатами, чем у пациентов с одной химиотерапией [46], но эти данные не получили широкого признания.

Выбор пациентов

Нет единого мнения о том, какие пациенты подходят для резекции. Компьютерная программа (модель OncoSurge) была разработана для помощи в отборе этих пациентов.[47] Группа из 16 экспертов в области онкологии, радиологии и хирургии печени разработала гипотетические профили пациентов, чтобы решить, когда следует провести резекцию в первую очередь, сначала следует провести химиотерапию, а затем, возможно, провести резекцию, или резекция должна быть абсолютно противопоказана. Эта консенсусная группа решила, что абсолютными противопоказаниями являются неоперабельное внепеченочное заболевание, поражение печени более чем на 70%, печеночная недостаточность и хирургическая непригодность. Факторами, не влияющими на стратегию лечения, были возраст, стадия первичной опухоли, время обнаружения метастазов, переливание крови в прошлом, тип резекции печени, предрезекционный карциноэмбриональный антиген (CEA) или перенесенная гепатэктомия.Они также предположили, что пациентам с двухлепестковой болезнью или более чем четырьмя метастазами резекция проводится только после того, как опухоли уменьшаются с помощью химиотерапии.

Прогностические индикаторы

В ряде опубликованных исследований была предпринята попытка определить прогностические факторы, связанные с худшими исходами, и в двух больших сериях была разработана система баллов [48,49]. 1001 пациент, перенесший резекцию печени, наиболее важными факторами, отрицательно влияющими на выживаемость, были размер опухоли (> 5 см), безрецидивный интервал (<12 месяцев), количество опухолей (> 1), первичный лимфоузел и предоперационная КЭА. (> 200 нг / мл).Если присвоить 1 балл за каждый из этих факторов, была получена оценка, коррелирующая с выживаемостью. Для баллов 0, 1-2, 3 и 4-5 прогнозируемая 5-летняя выживаемость составила 60%, 42%, 20% и 18% соответственно. [48]

Nordlinger et al [49] рассмотрели данные о 1568 пациентах, перенесших резекцию печени по поводу колоректальных метастазов. 2- и 5-летняя выживаемость, составляющая 64% и 28%, зависела от возраста, размера крупнейших метастазов, уровня CEA, стадии первичного, безрецидивного периода, количества узелков в печени и границы резекции.Дав 1 балл каждому из этих факторов риска, исследователи подсчитали баллы, которые разделили пациентов на три группы риска: 0-2, 3-4 и 5-7 с соответствующими показателями 2-летней выживаемости 79%, 60% и 43% соответственно.

The Liver Met Survey — это международный интернет-регистр, в который входят 2122 пациента. В недавнем отчете по этому регистру общая 5- и 10-летняя выживаемость составляла 42% и 26%. Пятилетняя выживаемость для трех или менее узлов по сравнению с более чем тремя составила 48% против 24% ( P =. 0001). Еще одним фактором, влияющим на выживаемость, было то, была ли опухоль односторонней или двусторонней. В этом обзоре предоперационная химиотерапия не принесла пользы пациентам с одиночными метастазами (5-летняя выживаемость: 45% против 58%), тогда как для пациентов с более чем пятью метастазами 5-летняя выживаемость составила 22% и 12% для пациентов. с химиотерапией и без нее. [50]

Полезна ли неоадъювантная химиотерапия?

ТАБЛИЦА 5

Частота резектабельности после системной химиотерапии: ретроспективные исследования

Использование новой эффективной системной химиотерапии увеличило возможность получения ответа и, таким образом, резектабельности метастазов в печени.Несколько исследований системной химиотерапии ретроспективно оценили резектабельность после химиотерапии (таблица 5). Первые ретроспективные обзоры были написаны Bismuth et al [51] и Giacchetti et al. [52] Adam и его коллеги [53] из той же группы изучили записи 1104 пациентов с неоперабельным заболеванием, которые получали в основном FOLFOX в качестве неоадъювантной терапии; 12,5% стали операбельными, а 5-летняя выживаемость этих пациентов составила 34% — аналогично тому, что можно было получить у пациентов, которые изначально подвергались операции.

ТАБЛИЦА 6

Проспективные испытания по оценке неоадъювантной системной химиотерапии при неоперабельном заболевании: степень резектабельности

Недавно было разработано несколько испытаний для изучения резектабельности после химиотерапии (таблица 6), но различия в выборе пациентов затрудняют сравнение этих исследований. В исследовании Mayo Clinic считалось, что пациенты считаются неоперабельными, если у них (1) поражены все три основные печеночные вены, бифуркация воротной вены или печеночная полая вена; (2) поражение главной правой или левой главной воротной вены и главной печеночной вены противоположной доли; (3) заболевание, требующее более чем правой или левой трисегментэктомии; или (4) шесть или более метастатических поражений, диффузно распределенных в обеих долях печени.При наличии любого из вышеперечисленных пациенты получали предоперационное лечение оксалиплатином / 5-ФУ / LV. Из 44 пациентов 17 (38%) стали подходящими для резекции, но после резекции у 73% был рецидив в печени. Средняя выживаемость составила 26 месяцев [54]. Ретроспективный обзор этих данных показал, что 10% пациентов были действительно операбельными до неоадъювантной терапии.

Pozzo et al лечили 40 пациентов с неоперабельным заболеванием в нерандомизированном исследовании с использованием неоадъювантной FOLFIRI. [55] Их критериями нерезектабельности были (1) шесть метастазов или три метастаза на долю, (2) размер> 5 см для одного очага поражения, если присутствовало шесть метастазов, или (3) прилегание к двум печеночным венам, нижней полой вене или воротам печени.В целом, 32% пациентов смогли перенести резекцию печени после химиотерапии. При среднем сроке наблюдения 30 месяцев, выживаемость без болезни у пациентов с резекцией в настоящее время составляет 28 месяцев, а общая выживаемость еще не достигнута. Другие испытания, оценивающие неоадъювантную химиотерапию, перечислены в Таблице 6.

Улучшение результатов

ТАБЛИЦА 7

Первоначально неоперабельное заболевание: резектабельность после HAI с системной терапией или без нее

Как мы можем улучшить результаты для неоперабельных пациентов? Может оказаться полезным использование целевых агентов, таких как цетуксимаб или бевацизумаб.Rougier и др. Пролечили 23 пациента цетуксимабом и FOLFIRI, и 7 (30%) стали операбельными [56]. Улучшит ли добавление терапии HAI результаты? В фазе I исследования оксалиплатина / иринотекана в сочетании с химиотерапией HAI у 44 явно неоперабельных пациентов 34% стали операбельными (70% пациентов получали это лечение в качестве терапии второй или третьей линии) [31]. Средняя выживаемость для всей группы составляет 36 месяцев, а медиана выживаемости для резецированной группы не была достигнута (таблица 7).

В японском исследовании 51 пациента с неоперабельным заболеванием с HAI 5-FU и системным UFT (тегафур / урацил) 31 пациент был признан операбельным после предоперационной химиотерапии, но только 24 согласились на операцию.3- и 5-летняя выживаемость составила 58% и 42% для группы, подвергшейся резекции, но для тех пациентов, у которых не было резекции, 3- и 5-летняя выживаемость составила 25% и 0% [57]. Использование всех трех активных агентов может повысить резектабельность. Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO) рандомизировала 244 пациента на группы FOLFIRI или FOLFIRI плюс оксалиплатин (FOLFOXIRI). У пациентов с метастазами только в печень частота резекции составила 12% и 36% для схем FOLFIRI и FOLFOXIRI соответственно. [58]

Прогнозирование неблагоприятных исходов

Адам [53] в ретроспективном обзоре 131 пациента, перенесшего резекцию печени после предоперационной системной химиотерапии, обнаружил в многофакторном анализе прогрессирование опухоли при химиотерапии, повышение CA 19-9 и увеличение количество метастазов было предиктором плохого исхода.

Даже если метастазы исчезнут на КТ, они могут остаться жизнеспособными. В обзоре, проведенном Nordlinger et al., Посвященном 586 пациентам [59], лечившимся в их учреждении, у 38 пациентов исчезло по крайней мере одно поражение на КТ. Патологические исследования участков, которые, как считалось, имели полный ответ, показали, что в 12 из 15 (80%) этих поражений все еще оставались жизнеспособные опухолевые клетки при патологическом исследовании. Области, где был полный ответ (хотя они не могли быть удалены во время хирургического исследования), тщательно отслеживались.Из 31 сайта 23 (74%) имели повторение. Очевидно, этот анализ показывает, что этим пациентам необходимо проводить дальнейшую пострезекционную терапию, если участки остаются нетронутыми во время резекции печени.

Токсичность неоадъювантной химиотерапии

По мере увеличения использования предоперационной химиотерапии появляются сообщения о токсичности для печени, связанной с этой стратегией. Исследователи обнаружили повышенную частоту стеатоза, синусоидальных аномалий, веноокклюзионных заболеваний и стеатогепатита в этих условиях.В отчете Rubbia-Brandt [60] о 153 пациентах, перенесших резекцию печени, 51% из 87 пациентов, получавших химиотерапию перед резекцией, имели синусоидальную дилатацию, в то время как 66 пациентов, лечившихся только хирургическим вмешательством, не имели. Из 43 пациентов, ранее получавших оксалиплатин, у 34 (78%) наблюдались резкие синусоидальные изменения, а у 48% — веноокклюзионный фиброз.

Kooby сообщил о 325 пациентах с ожирением печени, подвергшихся резекции в MSKCC. Они сравнили эту группу со 160 пациентами с нормальной печенью.Мужчины и люди с более высоким индексом массы тела чаще страдали стеатозом. Пациенты, получавшие предоперационную химиотерапию, чаще имели стеатоз (66%), причем выраженный стеатоз был независимым предиктором осложнений после резекции печени [61].

Исследователи M. D. Anderson не сообщили об увеличении предоперационной смертности от неоадъювантного иринотекана в 2003 г. [62] Однако недавно они сообщили о 20% случаев стеатогепатита у пациентов, получавших иринотекан перед операцией, по сравнению с 4.4% среди тех, кто не получал предшествующей химиотерапии, и 18,9% случаев синусоидальной дилатации у тех, кто получал дооперационный оксалиплатин, по сравнению с 1,9% среди тех, кто не получал ранее химиотерапии. Более того, пациенты со стеатогепатитом имели повышенную 90-дневную смертность (14,7% против 1,6%, P =. 001) [63].

Сроки операции и химиотерапии

При принятии решения о сроках резекции печени и пред- или послеоперационной химиотерапии необходимо учитывать ряд факторов.Пациентам с явно операбельным заболеванием сначала может быть проведена резекция, а затем — адъювантная терапия, или химиотерапия может быть назначена до резекции (таблица 8). Преимущества предоперационной химиотерапии включают (1) уменьшение микрометастазов, (2) возможность увидеть, поддается ли заболевание определенному режиму, и (3) уменьшение размера опухоли. К недостаткам относятся (1) токсичность для печени, (2) возможность прогрессирования и (3) возможность распространения на печеночные лимфатические узлы и полный ответ, что затрудняет поиск места для резекции.

Пациентам с пограничной резектабельностью химиотерапия может быть проведена в первую очередь, но только в течение коротких периодов времени, и как только будет отмечен ответ, следует провести операцию, а не продлевать химиотерапию на длительный период времени. Адам сообщил, что длительная химиотерапия (> 12 циклов) связана с более длительным пребыванием в больнице после резекции печени. При явно неоперабельном заболевании пациенты должны ввести протоколы, в которых рассматривается вопрос о том, как лучше всего уменьшить метастазы в печени, чтобы сделать возможным резекцию.

У пациентов с синхронным колоректальным раком есть сторонники одновременной резекции как первичного, так и метастатического заболевания. В одном исследовании 39 последовательных пациентов с синхронным заболеванием только гистологическая степень опухоли была предиктором выживаемости. [64] В ретроспективном исследовании 71 пациента с пятью или более двупарными опухолями печени улучшенная выживаемость наблюдалась при неоадъювантной терапии [65]. В неоадъювантном исследовании пациентов с синхронными метастазами в толстую кишку и печень у 16 ​​из 20 была резекция печени после химиотерапии иринотеканом / оксалиплатином / LV / 5-FU.Через 3-8 недель после этого была проведена первичная резекция. Двухлетняя выживаемость у этих пациентов составила 79%. [66] Если первичная опухоль находится в прямой кишке, в игру вступают другие соображения, такие как необходимость предоперационного лечения, чтобы уменьшить опухоль и избежать необходимости колостомы.

Текущие испытания

Исследования начали решать вопрос: «Полезна ли неоадъювантная химиотерапия при резектабельных метастазах в печени?» Исследование EORTC рассматривает пред- и послеоперационный FOLFOX по сравнению с наблюдением.Эти исследователи рандомизировали 364 пациента с потенциально резектабельными метастазами в печени на шесть циклов FOLFOX до и после операции или только на операцию [67]. Первичной конечной точкой является выживаемость без болезни, и исследование ограничено для пациентов с четырьмя метастазами. В настоящее время в группе, получавшей предоперационную химиотерапию, 7,7% имели прогрессирование до операции и 11% не смогли подвергнуться резекции. В контрольной группе 4% не смогли пройти резекцию. Однако фактическое количество пациентов, подвергшихся резекции, было одинаковым в обеих группах.Пока еще слишком рано рассматривать выживаемость без болезней и выживаемость в этом исследовании. Юго-западная онкологическая группа (SWOG) проведет исследование неоадъювантного препарата CapeOx (капецитабин / оксалиплатин) и бевацизумаба.

При явно неоперабельном заболевании исследователи спрашивают, как лучше всего уменьшить метастазы в печени, чтобы сделать их резектабельными. Северо-центральная группа по лечению рака (NCCTG) и Национальный проект хирургического адъюванта груди и кишечника (NSABP) проводят фазу II испытания FOLFOX и цетуксимаба, Pfizer инициировала исследование FOLFIRI и бевацизумаба, а MSKCC проводит испытание HAI plus systemic. химиотерапия бевацизумабом.Наконец, Gercor изучает FOLFOX и бевацизумаб с эрлотинибом или без него (Tarceva).

Является ли адъювантная терапия с HAI полезной после резекции печени?

Когда метастазы превышают 3 мм, они получают кровоснабжение из артериального кровообращения, тогда как нормальные гепатоциты получают кровоток из воротной вены. После резекции метастазов в печень остаточное заболевание, если оно присутствует, может иметь диаметр от 2 до 3 мм, и, следовательно, кровоснабжение происходит из печеночной артерии.

Четыре крупных рандомизированных исследования рассматривали вопрос о целесообразности адъювантной терапии HAI после резекции печени. В MSKCC [68] пациенты после резекции печени были рандомизированы на группу HAI FUDR плюс дексаметазон и системный 5-FU с или без ЛЖ или только системной химиотерапии. Конечной точкой была 2-летняя выживаемость. Пациенты были разделены на группы по количеству метастазов в печень (1, 2-4,> 4) и типу химиотерапии (нет, 5-ФУ ± левамизол или 5-ФУ + ЛВ). Многие другие параметры, включая молекулярные маркеры, были сопоставимы в обеих группах лечения.Исследование показало, что 2-летняя выживаемость была значительно увеличена при применении системной химиотерапии HAI + до 86% по сравнению с 72% при использовании только системной терапии ( P =. 03).

Обновление со средним сроком наблюдения 10 лет показало 10-летнюю выживаемость 41% для группы HAI-плюс системной терапии и 27% для группы только системной терапии. Общая медиана выживаемости составила 68,4 против 58,8 месяцев для системной группы HAI + по сравнению с одной только системной, соответственно. Среднее время до рецидива в печени не было достигнуто в комбинированной группе, но составляло 32.5 месяцев для пациентов, получающих только системную терапию ( P ≤ 0,01). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 31 месяц против 17 месяцев для ИСМП плюс системная терапия и только системная терапия, соответственно ( P =. 02) [69].

ТАБЛИЦА 9

Адъювантная терапия после резекции печени: рандомизированные испытания инфузии печеночной артерии против системной терапии или контроля FUDR) и системное инфузионное введение 5-ФУ.[70] В исследование были включены только пациенты с тремя или менее метастазами в печени, а 109 пациентов были рандомизированы перед резекцией. Поскольку рандомизация была проведена перед резекцией, 29 пациентов были признаны непригодными для проведения резекции печени. Для 75 пациентов, которые действительно участвовали в исследовании, 4-летняя выживаемость без признаков заболевания была значительно дольше при использовании ИСМП плюс системная терапия по сравнению с одной резекцией (58% и 34%, соответственно, P =. 039). Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без признаков заболевания, и исследование не оценивало общую выживаемость.Пятилетняя выживаемость составила 58% для группы лечения HAI плюс системное лечение и 40% для группы только резекции (Таблица 9).

В немецком многоцентровом рандомизированном исследовании [71] только резекции печени по сравнению с резекцией печени плюс адъювант HAI 5-FU / LV, пациенты были стратифицированы в соответствии с количеством метастазов в печени (1-2, 3-6) и локализацией первичная опухоль (толстая или верхняя прямая кишка, средняя или нижняя прямая кишка). В каждую группу было отнесено 113 пациентов. Несмотря на первоначальную рандомизацию, только 87 (77%) фактически проходили лечение в группе HAI-плюс системная терапия по различным причинам, включая внепеченочные заболевания и технические осложнения.Данные химиотерапии были доступны для 73 (64,6%) из 113 рандомизированных пациентов, и только 34 (30%) пациента выполнили назначенный протокол, возможно, из-за использования портов и терапии 5-ФУ. Никакого преимущества в выживании не наблюдалось. Во вторичном анализе, сравнивающем «фактически пролеченных» пациентов (n = 87) с пациентами, не получавшими лечения (n = 114), медиана выживаемости составила 44,8 против 39,7 месяцев соответственно. Среднее время до прогрессирования в печени удвоилось в группе, получавшей HAI 5-FU / LV (44,8 против 23,3 месяца), а среднее время до любого прогрессирования было 20 против 12.6 месяцев соответственно.

В проспективном рандомизированном исследовании, проведенном в Греции, использовалась интраоперационная рандомизация: региональная терапия печени плюс системная терапия против только системной терапии. [139] Региональная группа получала митомицин, 5-ФУ / LV и интерлейкин-2 (пролейкин) через печеночный артериальный катетер, а также те же препараты системным путем. Системная группа получала те же препараты без терапии ИСМП. Всего было рандомизировано 143 пациента, 5 умерли в послеоперационном периоде, 16 были потеряны для последующего наблюдения, оставив 122 пациента в группах наблюдения.2-летняя выживаемость составила 80% и 71%, а 5-летняя выживаемость составила 73% и 60% в группах регионально плюс системная и только системная соответственно (90 339 P =. 004). Пятилетняя свобода от печеночного рецидива также была значительно увеличена в группе регионарного и системного лечения (82% против 49%, P <0,001).

Tono et al [138] рандомизировали 19 пациентов для непрерывной инфузии 5-ФУ, 500 мг / сут в течение 4 дней через HAI в течение 6 недель. Хотя это было небольшое исследование, наблюдалось увеличение 3-летней выживаемости без болезней-66.7% для региональной группы и 20% для контрольной группы ( P =. 045). Пятилетняя выживаемость составила 77,8% для региональной группы против 50% для контрольной группы.

В нерандомизированном исследовании, проведенном в Японии [72], 58 пациентов, перенесших радикальную резекцию метастатической колоректальной карциномы, могли выбрать, хотят ли они после операции HAI плюс системную терапию или только системную терапию. Терапия HAI включала 5-ФУ, 600 мг / м 2 / день в течение 2 дней, с пероральным UFT, 200 мг два раза в день в течение 5 дней, по сравнению с пероральным UFT только.5-летняя выживаемость была значительно увеличена в группе HAI-плюс системная терапия (59% против 27%, P <0,001). Исследователи также обнаружили значительное снижение частоты рецидивов в печени - 7% для ИСМП плюс системная терапия по сравнению с 57% для одной системной терапии ( P <0,001). Другое небольшое японское исследование с участием 38 пациентов включало две группы: одна получала инфузию HAI 5-FU в течение 3 недель, а другая не получала дальнейшего лечения после резекции печени. 4-летняя выживаемость составила 100% против 47% для HAI и контрольной группы соответственно ( P =. 05).

Метаанализ, проведенный Клэнси и др. [73], показал отсутствие увеличения выживаемости, когда сообщалось о выживаемости в течение 1 и 2 лет. Однако, глядя на эти же исследования и сообщая о 3- и 5-летней выживаемости, можно увидеть разные результаты (Таблица 9).

Новые агенты

Некоторые исследования фазы I и фазы II, в которых тестируются новые системные химиотерапевтические агенты с HAI в качестве адъювантной терапии после завершения резекции печени. В исследовании фазы I MSKCC системного иринотекана и HAI FUDR / дексаметазона была достигнута доза иринотекана 200 мг / м 2 каждые две недели с одновременной терапией HAI.[74] Доза в печеночной артерии (FUDR 0,12 мг × кг × 30 ÷ расход насоса) вводилась в течение 14 дней с дексаметазоном. В этом адъювантном исследовании системного иринотекана и исследования HAI FUDR / дексаметазон со средним сроком наблюдения 5,2 года, 2-летняя выживаемость составила 89%, а 5-летняя выживаемость — 58%.

В другом исследовании фазы I использовались возрастающие системные дозы оксалиплатина / 5-FU / LV и терапия HAI. [75] При минимальном сроке наблюдения 26,9 месяцев для исследования адъювантного системного оксалиплатина / 5-ФУ / LV-плюс-HAI FUDR / дексаметазона, 2-летняя выживаемость в настоящее время составляет 98%, а 5-летняя выживаемость — 90%, но это может измениться при более длительном наблюдении.В клинике Майо к системному оксалиплатину и капецитабину добавляли 5-FUDR плюс дексаметазон. Доза FUDR составляет 0,2 мг / кг / сут, не разделенная на скорость потока. В настоящее время двухлетняя выживаемость составляет 86%. [76]

Новые исследования, посвященные полезности адъювантной терапии после резекции печени, включают в себя исследование Национального проекта хирургической адъювантной терапии молочной железы и кишечника (NSABP), в котором применяли ИГП плюс системный оксалиплатин плюс капецитабин по сравнению с системным оксалиплатином плюс капецитабин отдельно. В исследовании MSKCC рассматривается вопрос о безопасности бевацизумаба в сочетании с HAI и системной терапией после резекции печени в рандомизированном исследовании HAI и системной терапии с бевацизумабом или без него (таблица 8).

Полезна ли только адъювантная системная химиотерапия после резекции печени?

Два новых рандомизированных исследования изучали полезность системной терапии после резекции печени. В исследовании ENG (EORTC / NCIC CTG / GIVIO) 128 пациентов были рандомизированы для получения химиотерапии 5-FU и LV в течение 8 недель по сравнению с отсутствием дальнейшей терапии (контроль) после резекции печени или легкого. Никаких существенных различий между двумя группами не наблюдалось с точки зрения общей выживаемости или выживаемости без заболевания (39 против 20 месяцев для обработанной и контрольной групп, соответственно).4-летняя выживаемость составила 57% и 47% для обработанной и контрольной групп [77].

Европейское межгрупповое исследование (FFCD) рандомизировало 173 пациента в группу 5-ФУ / ЛВ по сравнению с отсутствием дальнейшего лечения после резекции печени. 5-ФУ и ЛВ вводились болюсным методом ежемесячно. Двухлетняя выживаемость без признаков заболевания (конечная точка) составила 50,4% для получавших химиотерапию и 38,1% для контрольной группы (90 339 P =. 058). Отрицательными прогностическими факторами были синхронное заболевание, множественные метастазы, опухоль III стадии, предоперационная гипертензия, послеоперационные осложнения и повышенный предоперационный CEA.Средняя выживаемость составила 62 месяца против 46 месяцев для группы 5-ФУ / ЛВ по сравнению с контрольной группой. 2- и 5-летняя выживаемость составила 81% и 51% для группы химиотерапии и 82% и 41% для контрольной группы.

Исследование, объединяющее два европейских исследования по увеличению мощности, показало, что не было значительных различий в выживаемости без прогрессирования или выживаемости между послеоперационной системной химиотерапией с 5-ФУ / ЛВ и контролем после радикальной резекции [141]. Выживаемость без прогрессирования составила 27,9 против 18.8 месяцев ( P =. 058), а общая выживаемость составила 62,2 против 47,3 месяцев ( P =. 095) для групп химиотерапии и только хирургического вмешательства, соответственно. Характеристики пациентов в этом исследовании включали только один метастаз у 68% пациентов и более 1-летний интервал без признаков заболевания у 57% пациентов. Эти факторы явно могут повлиять на результаты, как видно из этого анализа, где выживаемость без заболевания составила 27 месяцев для одного метастаза и 16,8 месяцев для двух или более метастазов ( P =. 036), а общая выживаемость составила 64,5 месяца для одного метастаза против 40 месяцев для двух или более метастазов. В исследовании MSKCC, посвященном адъювантной терапии HAI плюс системная терапия 5-FU / LV после резекции печени, у 36% пациентов был только один метастаз, в то время как у 19% было более четырех метастазов, и только 20% имели интервал без признаков заболевания более 1 год. [68]

В небольшом исследовании с участием 29 пациентов изучалась эффективность системной постпеченочной резекции иринотеканом. [142] 2-летняя общая выживаемость в этом исследовании составила 85%.Пациенты относились к категории более высокого риска: 62% имели только один метастаз, 79% — интервал без признаков заболевания> 1 год и 62% — хирургический край> 1 см. Средняя выживаемость без заболевания составила 45 месяцев. Первоначальную дозу иринотекана (350 мг / м 2 ) пришлось снизить до 300 мг / м 2 , а у пациентов старше 70 лет, у тех, кто ранее прошел лучевую терапию, и у тех, у кого 60% печени после резекции ее снижали до 250 мг / м 2 каждые 3 недели.Текущие исследования системной терапии направлены на использование только новых агентов или агентов молекулярного таргетинга.

Криоабляция

Криоабляция — это процесс замораживания-оттаивания, который может вызвать разрушение клеток. С помощью этого метода в очаг поражения интраоперационно вводят криозонд, наносят жидкий азот, а повторное замораживание и оттаивание вызывает внутри- и внеклеточные кристаллы льда, которые разрушают опухоль. Одна из проблем криоабляции заключается в том, что не все опухолевые клетки могут быть уничтожены.Например, в исследовании Морриса и Росс у 75% пациентов, получавших криоаблацию, развился повышенный РЭА в течение 6 месяцев [78]. В большой группе пациентов, подвергшихся криоабляции, актуарные показатели выживаемости в течение 1, 3 и 5 лет составили 82%, 32% и 13% соответственно.

Криоабляция используется в сочетании с резекцией печени в тех случаях, когда невозможно удалить все болезни. В одном испытании трехлетняя выживаемость 75 пациентов, перенесших резекцию плюс криотерапию, была аналогична таковой у 32 пациентов, перенесших только резекцию.[79] Аналогичные результаты были получены Rivoire и соавторами, которые сообщили о 4-летней выживаемости 36% у пациентов, получавших криотерапию после предоперационной химиотерапии. [80] В исследовании, посвященном изучению системного иринотекана и HAI FUDR плюс дексаметазон у ранее леченных пациентов, восемь пациентов также получали криотерапию, поскольку резекция была невозможна. Двухлетняя выживаемость составила 80% для пациентов, получавших криотерапию с ИСМП плюс системная терапия [30].

Осложнения криоабляции включают желчные фистулы, коагулопатию, миоглобинурию, абсцессы печени и плевральный выпот.Обследование ряда больниц, использующих криоабляцию, показало, что уровень смертности составляет 1,5%, причем наиболее частой причиной смерти является криошок (18%) или печеночная недостаточность (12%) [81].

Радиочастотная абляция

Тепло можно использовать для уничтожения опухолевых клеток; один из таких методов — радиочастотная абляция (РЧА). Высокочастотные ослабляющие токи вызывают ионное возбуждение, которое вызывает нагревание и коагуляционный некроз. Электроды RFA можно направить в положение с помощью сонограммы, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), либо их можно использовать во время операции.РЧА имеет преимущества перед криоаблацией из-за более низкой стоимости оборудования, меньшего времени и небольшого размера электродов, что позволяет использовать РЧА без лапаротомии. Основным препятствием для его использования является размер поражения, потому что, когда внутри опухоли генерируется тепло, обугливание тканей может снизить теплопроводность. Пациенты с поражением менее 3 см являются хорошими кандидатами.

Клинические испытания

Крупное многоцентровое итальянское исследование 423 пациентов, получавших РЧА, показало 3- и 5-летнюю выживаемость 47% и 24% соответственно [82], что аналогично исходам, наблюдаемым в хирургических сериях.Аналогичные результаты были получены в другой серии из 25 пациентов, у которых резекция не проводилась из-за того, что поражение находилось близко к крупному сосуду или имелись сопутствующие медицинские заболевания. Трехлетняя выживаемость при использовании только РЧА составила 52% [83]. Elias et al. Использовали РЧА вместо повторных резекций для лечения рецидива после резекции печени у 47 пациентов. Они обнаружили, что это увеличивает процент местного лечения и снижает потребность в резекции. [84]

Livraghi et al. Оценили роль РЧА у 88 пациентов, ожидающих резекции.В общей сложности 53 пациентам была выполнена полная абляция опухоли с помощью РЧА, а у 16 ​​(30%) опухоль не сохранилась. Среди этих 53 пациентов с полной аблацией 98% не были подвергнуты хирургической резекции — 44% из-за отсутствия опухоли и 56% из-за развития дополнительных метастазов. В поражениях у 35 (40%) из 88 пациентов наблюдался локальный рецидив опухоли. Некоторым из них была проведена хирургическая резекция, а у 15 развилось неоперабельное заболевание [85].

В исследовании клиники Кливленда 135 пациентов прошли РЧА, потому что они не подходили для хирургической резекции, и 80% этих пациентов уже получали химиотерапию.Исследование было разработано для изучения предикторов выживаемости после РЧА. Средняя общая выживаемость составила 28,9 месяца. Предикторы выживаемости включали размер поражения и исходные значения CEA. Средняя выживаемость составила 38 месяцев для поражений <3 см, 34 месяца для поражений от 3 до 5 см и 21 месяц для поражений> 5 см (90 339 P =. 03). На выживаемость также влияли исходные значения CEA, медиана выживаемости составила 34 и 16 месяцев для CEA <200 нг / мл против> 200 нг / мл ( P =. 01). В модели пропорциональных рисков Кокса только размер самого большого поражения (> 5) оказался значимым предиктором выживаемости. [86]

В другом исследовании 179 пациентов размер также был важным предиктором. Для пациентов с размером поражения ≤ 2,5 см против> 4,1 см частота местных рецидивов составила 28% и 68% соответственно [87].

В серии из 418 пациентов, которым была выполнена первая лапаротомия в онкологическом центре им. М.Д. Андерсона для лечения метастазов в печень от колоректального рака, 348 лечились с целью излечения: 190 — только резекция, 101 — РЧА и резекция, 57 Только RFA.Рецидивы были наименьшими при резекции (52%) по сравнению с 64% при РЧА и резекции и 84% при использовании только РЧА. Рецидив только в печени после РЧА составил 44%. 4-летняя выживаемость составила 65% при резекции, 36% при резекции и РЧА и 22% только при РЧА. [88] Многофакторный анализ этих пациентов показал, что тип процедуры (т.е. резекция, РЧА и резекция или только РЧА) влиял на выживаемость, при этом группа, получавшая только РЧА, имела самую низкую выживаемость. Конечно, РЧА обычно была компонентом терапии, когда резекция была невозможна, особенно в случаях, когда анатомическое расположение опухолей делало невозможным полную резекцию.Следовательно, это неверное сравнение РЧА и резекции. Однако 3-летняя выживаемость пациентов с единичным метастазом, леченных резекцией или РЧА, составила 80% против 40%, соответственно, что позволяет предположить, что РЧА не может заменить резекцию.

Комбинация RFA и HAI показала выполнимость в небольших исследованиях. В исследовании M. D. Anderson с участием 50 пациентов 32% не имели опухолей при медиане наблюдения 20 месяцев. Рецидив на месте РЧА наблюдался у 10%, а новые метастазы в печень — у 30%. [89] Kainuma и др. Лечили девять пациентов с двулопастной болезнью с помощью РЧА и регионарной химиотерапии с 5-ФУ, доксорубицином и цисплатином.[90] Частота местных рецидивов составила 55%, а двухлетняя выживаемость — 39%. Мартин пролечил 21 пациента с помощью RFA и HAI FUDR. При среднем сроке наблюдения 24 месяца средняя выживаемость составляет 30 месяцев [91]. В настоящее время нет открытого исследования, посвященного вопросу о HAI или HAI и системной терапии с помощью РЧА по сравнению с одной только РЧА.

Токсичность РЧА четко описана в серии исследований de Baere et al, в которых участвовали 312 пациентов, перенесших РЧА (226 из этих процедур были выполнены чрескожно). Токсичность включала абсцессы печени (n = 7), тромбоз воротной вены (n = 3), плевральный выпот (n = 5), перфорацию толстой кишки (n = 1) и почечную недостаточность (n = 1).[92]

Роль РЧА

В заключение, в настоящее время нет данных, подтверждающих использование РЧА при резектабельных поражениях у пациентов, которые могут подвергнуться резекции. РЧА может иметь значение во время хирургической резекции, когда одна сторона печени резецирована, а на другой стороне имеется ограниченное заболевание, которое невозможно удалить, но можно удалить. У пациентов, которые подверглись резекции и у которых развился небольшой рецидив, и / или которым повторная операция не показана, можно использовать чрескожную или лапароскопическую РЧА, если поражение легко достижимо и не близко к крупным сосудам.Присутствие кровеносных сосудов рядом с опухолями вызывает отвод тепловой энергии от опухоли, и этот «сток тепла», по сути, избавляет от смерти опухоли рядом с кровеносным сосудом.

Являются ли такие методы, как криоаблация и РЧА более эффективными, чем химиотерапия, или их следует использовать в сочетании с химиотерапией, неизвестно, и новые испытания, надеюсь, решат этот вопрос. Европейское исследование, проводимое EORTC, изучает возможность использования РЧА и химиотерапии по сравнению с одной химиотерапией.

Лучевая терапия

В прошлом лучевая терапия не была эффективным методом лечения колоректального рака, потому что печень довольно чувствительна к радиации, а при использовании доз более 3500 сГр радиационная токсичность является обычным явлением. В последнее время новые стратегии проведения лучевой терапии сделали такое лечение более эффективным. К ним относятся трехмерное (3D) конформное излучение с одновременным введением радиосенсибилизирующих химиотерапевтических агентов или без него, радиоабляция, направленная на антитела, радиоэмболизация и межоперационное интерстициальное излучение.

Конформное трехмерное планирование лечения, при котором лучи могут входить в пациента практически под любым углом, может значительно снизить облучение нормальной печени. [94,95] В одном исследовании лечили 22 пациента с локализованным неоперабельным колоректальным раком с метастазами в печень. с HAI FUDR (0,2 мг / кг / сут) в сочетании с до 72,6 Гр [96] Сообщалось о 50% объективном ответе, у остальных пациентов наблюдалась стабильная болезнь. Общая медиана выживаемости составила 20 месяцев [97]. В более недавнем исследовании с участием 128 пациентов (47 с колоректальным раком) использовалось 60 Гр излучения с HAI FUDR.У этих пациентов были слишком большие поражения печени, чтобы их можно было лечить с помощью РЧА. Приблизительно 60% пациентов с колоректальным раком ответили на лечение. Средняя выживаемость составила 15,8 месяцев для всей группы и 17,2 месяца для группы колоректального лечения. Токсичность 3 и 4 степени наблюдалась у 21% и 9% пациентов, в основном из-за нарушения функции печени, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и гематологических осложнений. [98]

Доставку высокой дозы локализованного излучения на часть печени можно выполнить с помощью однократной большой дозы излучения.[99,100] Этот метод иногда называют «стереотаксическим» излучением, хотя современные методы лечения печени не обладают точностью настройки и локализации опухоли, типичной для стереотаксического облучения мозга. Дозы от 8 до 30 Гр вводились одной фракцией в небольшие опухоли. В исследовании фазы I / II, проведенном Herfarth et al., 37 пациентов с 60 опухолями (4 первичные опухоли печени и средний размер опухоли 10 см) показали местный контроль опухоли в 81% случаев через 18 месяцев после терапии [100].

Еще один метод доставки высоких доз локализованного излучения заключается в использовании микросфер иттрия-90, которые можно ввести в печеночную артерию.[101-103] Рандомизированное исследование показало, что комбинация микросфер и HAI FUDR превосходит только HAI в лечении колоректального рака, ограниченного печенью. Общая частота ответа и среднее время до прогрессирования были увеличены в группе, получавшей микросферы (44% против 18%, P <. 01; и 16 месяцев против 10, P <. 001). [104] Проблема с исследованием — низкая частота ответов, наблюдаемая при использовании только FUDR.

Однократная высокая доза облучения может быть применена к локализованным метастазам в печени с использованием высокопроизводительного дозатора иридия-192, установленного во время лапаротомии.[105] Относительным недостатком этого подхода является то, что источники могут быть размещены только во время лапаротомии.

Облучение можно сочетать с системной или региональной химиотерапией. Было показано, что фторпиримидины являются радиационными сенсибилизаторами. [106-108] В исследовании, сравнивающем микросферы, содержащие иттрий-90 плюс 5-FU / LV или только 5-FU / LV, медиана выживаемости составила 29 и 13 месяцев соответственно. 109]

Выводы

С внедрением более эффективных диагностических и терапевтических методов лечение метастазов в печени стало более трудным и полезным.Теперь у нас есть более четкое представление о степени метастазов в печень и наличии внепеченочных метастазов. Использование МРТ, КТ и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) часто помогает отличить доброкачественные поражения печени от метастатических. При принятии решения о том, как лучше всего лечить пациента с метастазами в печени, полезен междисциплинарный подход. По данным медицинских онкологов, интервенционных рентгенологов и хирургов гепатобилиарной системы можно установить, подлежит ли пациент хирургическому вмешательству и следует ли выполнять резекцию до или после химиотерапии.

У большинства пациентов, которые подлежат резекции, в первую очередь следует выполнить резекцию. Если исследования, проводимые в настоящее время, не показывают преимущества предоперационной химиотерапии, ее не следует проводить в плановом порядке, если пациенты не соблюдают протокол. Если предоперационная химиотерапия проводится хирургическим пациентам, ее следует проводить в течение коротких периодов времени, т.е. ≤ 3 месяцев. После резекции печени следует назначить адъювантную терапию. Пациенты должны войти в протоколы, касающиеся применимости новых лекарств, средств молекулярного таргетинга или терапии ИСМП, отдельно или в комбинации после резекции.Поскольку большинство рецидивов происходит в течение первых 2 лет, последующее наблюдение за пациентами после резекции должно быть частым — каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, а затем каждые 4-6 месяцев в течение следующих 3 лет.

Пациентов с неоперабельными метастазами в печени следует лечить FOLFIRI или FOLFOX с бевацизумабом или цетуксимабом или без них, в странах, где они доступны, или с HAI плюс иринотекан и / или оксалиплатин. Если у пациентов наблюдается значительное уменьшение опухоли, возможна последующая резекция.РЧА плюс химиотерапия по сравнению с одной химиотерапией также оценивается у неоперабельных пациентов. У пациентов, у которых наблюдается прогрессирование заболевания на терапии первой линии, терапия второй линии с использованием только системной терапии или с помощью HAI может вызывать реакции, которые могут позволить пациенту стать операбельным. После резекции печени необходима адъювантная терапия. Испытания уже продемонстрировали пользу, и были разработаны дальнейшие испытания, чтобы определить, какой тип терапии будет наиболее эффективным.

Раскрытие финансовой информации: Автор не имеет значительных финансовых интересов или каких-либо иных отношений с производителями каких-либо продуктов или поставщиками любых услуг, упомянутых в этой статье.

Ссылки:

1. Кемени Н., Кемени М.М., Лоуренс Т.С.: Метастазы в печени, в Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE и др. (Ред.): Clinical Oncology , 3-е изд., Стр. Philadelphia, Elsevier, 2004.

2. Tashiro T, Kawada Y, Sakurai Y, et al: Противоопухолевая активность нового комплекса платины, оксалато (транс-1-1,2-диаминоциклогексан) платины (II): новые экспериментальные данные . Biomed Pharmacother 43: 251-260, 1989.

3. Mathe G, Kidani Y, Segiguchi M и др.: Оксалатоплатина или 1-OHP, комплекс платины третьего поколения: экспериментальная и клиническая оценка и предварительная сравнение с цис-платиной и карбоплатиной. Biomed Pharmacother 43: 237-250, 1989.

4. Saltz LB, Cox JV, Blanke C и др.: Иринотекан плюс фторурацил и лейковорин для лечения метастатического колоректального рака. Группа изучения иринотекана. N Engl J Med 343: 905-914, 2000.

5. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al: Иринотекан в сочетании с фторурацилом по сравнению с одним фторурацилом в качестве терапии первой линии при метастатическом колоректальном раке: многоцентровое исследование рандомизированное исследование. Ланцет 355: 1041-1047, 2000.

6. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al: рандомизированное контролируемое испытание комбинаций фторурацила плюс лейковорин, иринотекан и оксалиплатин у пациентов с ранее нелеченым метастатическим колоректальным раком. J Clin Oncol 22: 23-30, 2004.

7. Tournigand C, Andre T., Achille E, et al: FOLFIRI, за которым следует FOLFOX6 или обратная последовательность при распространенном колоректальном раке: рандомизированное исследование GERCOR. J Clin Oncol 22: 229-237, 2004.

8.Гурвиц Х., Ференбахер Л., Новотны В. и др.: Бевацизумаб плюс иринотекан, фторурацил и лейковорин для метастатического колоректального рака. N Engl J Med 350: 2335-2342, 2004.

9. Rothenberg ML, Cox JV, DeVore RF и др.: Многоцентровое исследование фазы II еженедельного введения иринотекана (CPT-11) у пациентов с ранее леченным колоректальным поражением. карцинома. Cancer 85: 786-795, 1999.

10. Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, et al: Превосходство оксалиплатина и фторурацил-лейковорина по сравнению с любой терапией отдельно у пациентов с прогрессирующим колоректальным раком после применения иринотекана и фторурацила. лейковорин: промежуточные результаты исследования фазы III. J Clin Oncol 21: 2059-2069, 2003.

11. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al: Монотерапия цетуксимабом и цетуксимаб плюс иринотекан при резистентном к иринотекану метастатическом колоректальном раке. N Engl J Med 351: 337-345, 2004.

12. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al: Высокие дозы бевацизумаба улучшают выживаемость в сочетании с FOLFOX4 при ранее пролеченном распространенном колоректальном раке: результаты исследования Исследование Восточной совместной онкологической группы (ECOG) E3200 (аннотация 2). J Clin Oncol 23 (16S): 1s, 2005.

13. Breedis C, Young G: Кровоснабжение новообразований в печени. Am J Pathol 30: 969-977, 1954.

14. Энсмингер В., Нидерхубер Дж., Дахил С. и др.: Полностью имплантированная система доставки лекарств для химиотерапии печеночной артерии. Cancer Treat Rep 65: 393-400, 1981.

15. Weiss L, Grundmann E, Torhorst J, et al: Гематогенные метастазы при карциноме толстой кишки: анализ 1541 вскрытия. J Pathol 150: 195-203, 1986.

16. Тандон Р.Н., Буннелл И.Л., Купер Р.Г.: Лечение метастатической карциномы печени путем чрескожной селективной инфузии 5-фторурацила в печеночную артерию. Surgery 73: 118-121, 1973.

17. Lorenz M, Muller HH: Рандомизированное многоцентровое испытание фторурацила в сочетании с лейковорином, вводимого через печеночную артериальную или внутривенную инфузию по сравнению с фтордезоксиуридином, вводимым через печеночную артериальную инфузию у пациентов с неоперабельными метастазами в печени. от колоректального рака. J Clin Oncol 18: 243-254, 2000.

18. Кемени Н.Е., Недзвецки Д., Холлис Д.Р. и др.: Инфузия в печеночную артерию против системной терапии метастазов в печени от колоректального рака: рандомизированное испытание эффективности, качества жизнь и молекулярные маркеры (CALGB 9481). J Clin Oncol 24: 1395-1403, 2006.

19. Кемени Н., Дейли Дж., Райхман Б. и др.: Внутрипеченочная или системная инфузия фтордезоксиуридина пациентам с метастазами в печень от колоректальной карциномы.Рандомизированное испытание. Ann Intern Med 107: 459-465, 1987.

20. Chang AE, Schneider PD, Sugarbaker PH, et al: проспективное рандомизированное исследование региональной и системной непрерывной химиотерапии 5-фтордезоксиуридином при лечении колоректальных метастазов в печени. Ann Surg 206: 685-693, 1987.

21. Hohn DC, Stagg RJ, Friedman MA и др.: Рандомизированное исследование непрерывного внутривенного и внутриартериального введения флоксуридина в печень у пациентов с колоректальным раком с метастазами в печень: The Northern Исследование Калифорнийской онкологической группы. J Clin Oncol 7: 1646-1654, 1989.

22. Вагман Л.Д., Кемени М.М., Леонг Л. и др.: Проспективная рандомизированная оценка лечения колоректального рака, метастатического в печень. J Clin Oncol 8: 1885-1893, 1990.

23. Мартин Дж. К. младший, О’Коннелл М. Дж., Вианд Х. С. и др.: Внутриартериальный флоксуридин против системного фторурацила при метастазах в печень от колоректального рака. Рандомизированное испытание. Arch Surg 125: 1022-1027, 1990.

24. Rougier P, Laplanche A, Huguier M, et al: Инфузия флоксуридина в печеночную артерию пациентам с метастазами в печень от колоректальной карциномы: долгосрочные результаты проспективного рандомизированного исследования. испытание. J Clin Oncol 10: 1112-1118, 1992.

25. Аллен-Мерш Т.Г., Эрлам С., Форди С. и др.: Качество жизни и выживаемость при непрерывной инфузии флоксуридина в печеночную артерию при колоректальных метастазах в печень. Lancet 344: 1255-1260, 1994.

26. Kerr DJ, McArdle CS, Ledermann J, et al: Внутрипеченочная артериальная против внутривенного фторурацила и фолиевой кислоты при метастазах колоректального рака в печень: многоцентровое рандомизированное исследование. Lancet 361: 368-373, 2003.

27.Кемени Н., Зейтер К., Недзвецки Д. и др.: Рандомизированное исследование внутрипеченочной инфузии фтордезоксиуридина с дексаметазоном по сравнению с одним фтордезоксиуридином при лечении метастатического колоректального рака. Cancer 69: 327-334, 1992.

28. Кемени Н., Конти Дж. А., Коэн А. и др.: Исследование флоксуридина, лейковорина и дексаметазона в печеночной артерии при неоперабельных метастазах в печень колоректальной карциномы. J Clin Oncol 12: 2288-2295, 1994.

29. Kemeny N, Eid A, Stockman J, et al: Инфузия флоксуридина и дексаметазона в печени плюс высокие дозы митомицина C для пациентов с неоперабельными метастазами в печени из колоректального карцинома. J Surg Oncol 91: 97-101, 2005.

30. Кемени Н., Гонен М., Салливан Д. и др.: Фаза I исследования артериальной инфузии флоксуридина и дексаметазона в печень с системным иринотеканом при неоперабельных метастазах колоректального рака в печени. . J Clin Oncol 19: 2687-2695, 2001.

31. Кемени Н., Джарнагин В., Пати П. и др.: Фаза I испытания системной комбинированной химиотерапии оксалиплатином с инфузией печеночной артерии у пациентов с неоперабельными метастазами в печени от колоректального рака . J Clin Oncol 23: 4888-4896, 2005.

32. Gluck WL, Akwari OE, Kelvin FM и др.: Обратимая энтеропатия, осложняющая продолжительную химиотерапию инфузией печеночной артерии 5-фтор-2-дезоксиуридином. Cancer 56: 2424-2427, 1985.

33. Northover JM, Terblanche J: Новый взгляд на артериальное кровоснабжение желчных протоков у человека и его хирургические последствия. Br J Surg 66: 379-384, 1979.

34. Stagg RJ, Venook AP, Chase JL, et al: Чередование внутриартериального флоксуридина и фторурацила в печени: менее токсичный режим лечения метастазов в печени от колоректального рака . J Natl Cancer Inst 83: 423-428, 1991.

35. Стил Дж. Младший, Равикумар Т.С.: Резекция метастазов в печень от колоректального рака. Биологическая перспектива. Ann Surg 210: 127-138, 1989.

36. Хьюз К.С., Саймон Р., Сонгхорабоди С. и др.: Резекция печени при метастазах колоректальной карциномы: мультиинституциональное исследование моделей рецидивов. Surgery 100: 278-284, 1986.

37. Scheele J, Stangl R, Altendorf-Hofmann A: Метастазы в печени от колоректальной карциномы: Влияние хирургической резекции на естественное течение. Br J Surg 77: 1241-1246, 1990.

38. Scheele J, Altendorf-Hofmann A: Резекция колоректальных метастазов в печени. Langenbecks Arch Surg 384: 313-327, 1999.

39. Олссон Б., Стенрам У., Транберг К.Г.: Резекция колоректальных метастазов в печени: 25-летний опыт. World J Surg 22: 268-277 (включая обсуждение), 1998.

40. Minagawa M, Makuuchi M, Torzilli G, et al: Расширение границ хирургических показаний при лечении метастазов в печень от колоректального рака: Долгосрочные результаты. Ann Surg 231: 487-499, 2000.

41. Bolton JS, Fuhrman GM: Выживаемость после резекции множественных метастазов в печени с двумя долями из колоректальной карциномы. Ann Surg 231: 743-751, 2000.

42. Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K и др.: Предоперационная эмболизация воротной вены для повышения безопасности большой гепатэктомии при карциноме прикорневого желчного протока: предварительный отчет. Surgery 107: 521-527, 1990.

43. Макуучи М., Хасегава Х., Ямадзаки С. Подсегментэктомия под ультразвуковым контролем. Surg Gynecol Obstet 161: 346-350, 1985.

44. Вайдова К., Генрих С., Тиан Ю. и др. Ишемическое предварительное кондиционирование и прерывистое зажимание улучшают микроциркуляцию в печени мышей и функцию клеток Купфера после ишемического повреждения. Liver Transpl 10: 520-528, 2004.

45. Launois B, Jamieson GG: Важность капсулы Глиссона и ее оболочек при внутрипеченочном подходе к резекции печени. Surg Gynecol Obstet 174: 7-10, 1992.

46.Хатри В.П., Петрелли Н.Дж., Белгити Дж.: Расширение границ хирургической терапии колоректальных метастазов в печени: есть ли предел? J Clin Oncol 23: 8490-8499, 2005.

47. Poston GJ, Adam R, Alberts S, et al: OncoSurge: стратегия улучшения резектабельности с лечебной целью при метастатическом колоректальном раке. J Clin Oncol 23: 7125-7134, 2005.

48. Fong Y, Fortner J, Sun RL и др.: Клиническая оценка для прогнозирования рецидива метастатического колоректального рака после резекции печени: анализ 1001 последовательного случая. Ann Surg 230: 309-321 (включая обсуждение), 1999.

49. Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC и др.: Хирургическая резекция метастазов колоректальной карциномы в печень. Прогностическая балльная система для улучшения отбора случаев на основе 1568 пациентов. Association Francaise de Chirurgie. Cancer 77: 1254-1262, 1996.

50. Adam R, Aloia T, Figueras J, et al: LiverMetSurvey: Анализ клинико-патологических факторов, связанных с эффективностью предоперационной химиотерапии у 2122 пациентов с колоректальными метастазами в печени (аннотация 3521 ). J Clin Oncol 24 (18S): 151s, 2006.

51. Bismuth H, Adam R, Levi F, et al: Резекция неоперабельных метастазов в печень колоректального рака после неоадъювантной химиотерапии. Ann Surg 224: 509-522 (включая обсуждение), 1996.

52. Giacchetti S, Itzhaki M, Gruia G, et al: Долгосрочная выживаемость пациентов с неоперабельными метастазами колоректального рака в печени после инфузионной химиотерапии 5-фторурацилом, лейковорин, оксалиплатин и хирургия. Энн Онкол 10: 663-669, 1999.

53. Адам Р., Делварт В., Паскаль Г. и др.: Операция по спасению неоперабельных колоректальных метастазов в печени, сниженная химиотерапией: модель для прогнозирования долгосрочной выживаемости. Ann Surg 240: 644-658 (включая обсуждение), 2004.

54. Alberts SR, Horvath WL, Sternfeld WC, et al: Оксалиплатин, фторурацил и лейковорин для пациентов с неоперабельными метастазами колоректального рака только в печень: Исследование фазы II Северо-Центральной группы лечения рака. J Clin Oncol 23: 9243-9249, 2005.

55. Pozzo C, Basso M, Quirino M и др.: Долгосрочное наблюдение пациентов с колоректальным раком (CRC), получавших неоадъювантную химиотерапию с иринотеканом и фторурацилом плюс фолиновая кислота (5-FU / FA) при неоперабельной печени. метастазы (аннотация 3576). J Clin Oncol 24 (18S): 164s, 2006.

56. Rougier P, Raoul J-L, Van Laethem J-L, et al: Цетуксимаб + FOLFIRI в качестве лечения первой линии метастатической колоректальной КА (аннотация 3513). Proc Am Soc Clin Oncol 23: 248, 2004.

57. Нода М., Янаги Х., Йошикава Р. и др.: Повторная гепатэктомия после комбинации фармакокинетической модулирующей химиотерапии (PMC) с инфузией 5FU в печеночную артерию и пероральной UFT у пациентов с неоперабельными метастазами колоректального отдела в печени (аннотация 3739). Proc Am Soc Clin Oncol 23: 304, 2004.

58. Falcone A, Masi G, Brunetti I, et al: триплетная комбинация иринотекана, оксалиплатина и 5FU / лейковорина (FOLFOXIRI) по сравнению с дублетом иринотекана и 5FU / leucovorin (FOLFIRI) в качестве терапии первой линии метастатического колоректального рака (MCRC): результаты рандомизированного исследования фазы III, проведенного Gruppo Oncologico Nord Ovest (G.O.N.O.) (аннотация 3513). J Clin Oncol 24 (18S): 149s, 2006.

59. Nordlinger B, Brouquet A, Penna C и др.: Полный радиологический ответ колоректальных метастазов в печень (LM) после химиотерапии: Означает ли это излечение? (аннотация 3501). J Clin Oncol 24 (18S): 146s, 2006.

60. Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P, et al: Тяжелая синусоидальная непроходимость печени, связанная с химиотерапией на основе оксалиплатина у пациентов с метастатическим колоректальным раком. Энн Онкол 15: 460-466, 2004.

61. Kooby DA, Fong Y, Suriawinata A, et al: Влияние стеатоза на периоперационный исход после резекции печени. J Gastrointest Surg 7: 1034-1044, 2003.

62. Парих А.А., Гентнер Б., Ву Т.Т. и др.: Периоперационные осложнения у пациентов, перенесших обширную резекцию печени с неоадъювантной химиотерапией или без нее. J Gastrointest Surg 7: 1082-1088, 2003.

63. Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al: Режим химиотерапии предсказывает стеатогепатит и повышение 90-дневной смертности после операции по поводу метастазов толстой кишки в печени. J Clin Oncol 24: 2065-2072, 2006.

64. Танака К., Шимада Х., Мацуо К. и др.: Результат одновременной резекции колоректального и печеночного колоректального рака с синхронными метастазами. Surgery 136: 650-659, 2004.

65. Танака К., Адам Р., Шимада Х. и др.: Роль неоадъювантной химиотерапии в лечении множественных колоректальных метастазов в печень. Br J Surg 90: 963-969, 2003.

66. Mentha G, Majno PE, Andres A, et al: Неоадъювантная химиотерапия и резекция запущенных синхронных метастазов в печени перед лечением первичной колоректальной области. Br J Surg 93: 872-878, 2006.

67. Gruenberger T, Sorbye H, Debois M и др.: Опухолевый ответ на предоперационную химиотерапию (ХТ) с FOLFOX-4 при метастазах в печени резектабельного колоректального рака ( LM). Промежуточные результаты рандомизированного исследования III фазы EORTC Intergroup 40983 (аннотация 3500). J Clin Oncol 24 (18S): 146s, 2006.

68. Кемени Н., Хуанг Y, Коэн AM и др.: Инфузия химиотерапии в печеночную артерию после резекции метастазов в печени от колоректального рака. N Engl J Med 341: 2039-2048, 1999.

69. Кемени NE, Gonen M: Инфузия печеночной артерии после резекции печени. N Engl J Med 352: 734-735, 2005.

70. Кемени М.М., Адак С., Грей Б. и др.: Комбинированное лечение резектабельной метастатической колоректальной карциномы в печень: Комбинированная хирургическая резекция метастазов в печени. при непрерывном вливании химиотерапии — межгрупповое исследование. J Clin Oncol 20: 1499-1505, 2002.

71.Lorenz M, Muller HH, Schramm H и др.: Рандомизированное испытание хирургического вмешательства против хирургического вмешательства с последующей адъювантной инфузией печеночной артерии с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой для метастазов колоректального рака в печень. Немецкий кооператив по метастазам в печени (Arbeitsgruppe Lebermetastasen). Ann Surg 228: 756-762, 1998.

72. Kusunoki M, Yanagi H, Noda M, et al: Результаты фармакокинетической модулирующей химиотерапии в сочетании с инфузией 5-фторурацила в печеночную артерию и пероральным UFT после резекции колоректального отдела печени. метастазы. Cancer 89: 1228-1235, 2000.

73. Clancy TE, Dixon E, Perlis R, et al: Инфузия печеночной артерии после лечебной резекции метастазов колоректального рака: метаанализ проспективных клинических испытаний. J Gastrointest Surg 9: 198-206, 2005.

74. Кемени Н., Джарнагин В., Гонен М. и др.: Исследование фазы I / II терапии печеночной артерии флоксуридином и дексаметазоном в сочетании с внутривенным иринотеканом в качестве адъювантной терапии. после удаления метастазов в печень колоректального рака. J Clin Oncol 21: 3303-3309, 2003.

75. Kemeny NE, Jarnagin W., Gonen M, et al: Испытание фазы I инфузии печеночной артерии (HAI) с флоксуридином (FUDR) и дексаметазоном (DEX) в комбинация с системным оксалиплатином (OXAL), фторурацилом (FU) + лейковорином (LV) после резекции метастазов в печень колоректального рака (аннотация 3579). J Clin Oncol 23 (16S): 265s, 2005.

76. Alberts SR, Mahoney MR, Donohue JH, et al: Системное введение капецитабина и оксалиплатина с инфузией флоксуридина (HAI) в печеночную артерию (FUDR) после полной резекции колоректальных метастазов (M-CRC), ограниченных печенью: межгрупповое исследование фазы II Северо-Центральной группы лечения рака (NCCTG) (аннотация 3525). J Clin Oncol 24 (18S): 152s, 2006.

77. Langer B, Bleiberg H, Labianca R, et al: Фторурацил (FU) плюс l-лейковорин (l-LV) по сравнению с наблюдением после потенциально лечебной резекции метастазы в печень или легкие при колоректальном раке (CRC): результаты рандомизированного исследования ENG (EORTC / NCIC CTG / GIVIO) (аннотация 592). Proc Am Soc Clin Oncol 21: 149a, 2002.

78. Morris DL, Ross WB: Австралийский опыт криоабляции опухолей печени: метастазы. Surg Oncol Clin N Am 5: 391-397, 1996.

79. Finlay IG, Seifert JK, Stewart GJ, et al: Резекция с криотерапией колоректальных метастазов в печени имеет такую ​​же выживаемость, как и только резекция печени. Eur J Surg Oncol 26: 199-202, 2000.

80. Rivoire M, De Cian F, Meeus P, et al: Комбинация неоадъювантной химиотерапии с криотерапией и хирургической резекцией для лечения неоперабельных метастазов в печень колоректальной карциномы . Cancer 95: 2283-2292, 2002.

81. Seifert JK, Morris DL: Всемирный обзор осложнений криотерапии печени и простаты. World J Surg 23: 109-114 (включая обсуждение), 1999.

82. Lencioni R, Crocetti L, Cioni D, et al: Чрескожная радиочастотная абляция колоректальных метастазов в печени: техника, показания, результаты и новые обещания . Invest Radiol 39: 689-697, 2004.

83. Cheung L, van Sonnenberg E, Morrison P, et al: Радиочастотная абляционная терапия. Contemporary Diagnostic Radiology 28 (4): 1-5, 2005.

84. Elias D, De Baere T, Smayra T. и др.: Чрескожная радиочастотная термоабляция как альтернатива хирургическому лечению рецидива опухоли печени после гепатэктомии. Br J Surg 89: 752-756, 2002.

85. Ливраги Т., Солбиати Л., Мелони Ф. и др. Чрескожная радиочастотная абляция метастазов в печени у потенциальных кандидатов на резекцию: подход «испытание временем». » Cancer 97: 3027-3035, 2003.

86. Бербер Е., Пелли Р., Сиперштейн А.Е .: Предикторы выживания после радиочастотной термической абляции метастазов колоректального рака в печень: проспективное исследование. J Clin Oncol 23: 1358-1364, 2005.

87.Солбиати Л., Ливраги Т., Голдберг С.Н. и др.: Чрескожная радиочастотная абляция метастазов в печени от колоректального рака: долгосрочные результаты у 117 пациентов. Radiology 221: 159-166, 2001.

88. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al: Рецидив и исходы после резекции печени, радиочастотной абляции и комбинированной резекции / абляции по поводу колоректальных метастазов в печени. Ann Surg 239: 818-827 (включая обсуждение), 2004.

89. Scaife CL, Curley SA, Izzo F, et al: Возможность адъювантной инфузии печеночной артерии после химиотерапии после радиочастотной абляции с резекцией или без нее у пациентов с метастазы в печень от колоректального рака. Ann Surg Oncol 10: 348-354, 2003.

90. Кайнума О., Асано Т., Аояма Х. и др.: Комбинированная терапия с радиочастотной термоабляцией и химиотерапией внутриартериальной инфузией метастазов в печень от колоректального рака. Гепатогастроэнтерология 46: 1071-1077, 1999.

91. Мартин Р.К. 2, Скоггинс К.Р., Макмастерс К.М.: исследование фазы II радиочастотной абляции неоперабельного метастатического колоректального рака с химиотерапией с использованием инфузионного насоса для печени. J Surg Oncol 93: 387-393, 2006.

92. de Baere T, Risse O, Kuoch V, et al: Неблагоприятные события при радиочастотном лечении 582 опухолей печени. AJR Am J Roentgenol 181: 695-700, 2003.

93. Wood BJ, Ramkaransingh JR, Fojo T. и др.: Чрескожная абляция опухоли с помощью радиочастоты. Cancer 94: 443-451, 2002.

94. Тен Хакен Р.К., Лоуренс Т.С., МакШан Д.Л. и др.: Технические соображения при использовании трехмерных схем расположения пучков в брюшной полости. Radiother Oncol 22: 19-28, 1991.

95. Лоуренс Т.С., Тессер Р.Дж., тен Хакен Р.К.: Применение гистограмм объема дозы для лечения внутрипеченочных злокачественных новообразований с помощью лучевой терапии. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19: 1041-1047, 1990.

96. Робертсон Дж. М., Лоуренс Т. С., Уокер С. и др.: Лечение колоректальных метастазов в печени с помощью конформной лучевой терапии и регионарной химиотерапии. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32: 445-450, 1995.

97. Mohiuddin M, Chen E, Ahmad N: Комбинированное облучение печени и химиотерапия для паллиативного лечения метастазов в печень от колоректального рака. J Clin Oncol 14: 722-728, 1996.

98. Ben-Josef E, Normolle D, Ensminger WD и др.: Испытание фазы II высокодозной конформной лучевой терапии с одновременным приемом флоксуридина печеночной артерии при неоперабельных внутрипеченочных злокачественных новообразованиях. . J Clin Oncol 23: 8739-8747, 2005.

99. Blomgren H, Lax I, Naslund I, et al: Стереотаксическая высокодозная лучевая терапия экстракраниальных опухолей с использованием ускорителя. Клинический опыт первых тридцати одного пациента. Acta Oncol 34: 861-870, 1995.

100. Херфарт К.К., Дебус Дж., Лор Ф. и др. Стереотаксическая однократная лучевая терапия опухолей печени: результаты исследования фазы I / II. J Clin Oncol 19: 164-170, 2001.

101. Грей Б.Н., Андерсон Дж. Э., Бертон М.А. и др.: Регрессия метастазов в печень после лечения микросферами иттрия-90. Aust N Z J Surg 62: 105-110, 1992.

102. Tian JH, Xu BX, Zhang JM, и др.: Внутренняя лучевая терапия под ультразвуковым контролем с использованием микросфер из иттрия-90 для злокачественных опухолей печени. J Nucl Med 37: 958-963, 1996.

103. Stubbs RS, Cannan RJ, Mitchell AW: Селективная внутренняя лучевая терапия (SIRT) с 90 микросферами иттрия для обширных колоректальных метастазов в печени. Hepatogastroenterology 48: 333-337, 2001.

104. Gray B, Van Hazel G, Hope M, et al: Рандомизированное испытание SIR-сфер плюс химиотерапия против химиотерапии только для лечения пациентов с метастазами в печень из первичной толстой кишки рак. Энн Онкол 12: 1711-1720, 2001.

105. Томас Д.С., Наута Р.Дж., Роджерс Дж.Э. и др.: Интраоперационное интерстициальное облучение высокой мощностью дозы метастазов в печени от колоректальной карциномы. Результаты исследования фазы I-II. Cancer 71: 1977-1981, 1993.

106. Byfield JE, Calabro-Jones P, Klisak I, et al: Фармакологические требования для получения сенсибилизации человеческих опухолевых клеток in vitro к комбинированному 5-фторурацилу или фторафуру и рентгеновским лучам . Int J Radiat Oncol Biol Phys 8: 1923-1933, 1982.

107.Bruso CE, Shewach DS, Lawrence TS: индуцированная фтордезоксиуридином радиосенсибилизация и ингибирование репарации двухцепочечных разрывов ДНК в раковых клетках толстой кишки человека. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19: 1411-1417, 1990.

108. Heimburger DK, Shewach DS, Lawrence TS: Эффект фтордезоксиуридина на восстановление сублетальных повреждений в клетках рака толстой кишки человека. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21: 983-987, 1991.

109. Van Hazel G, Blackwell A, Anderson J, et al: Рандомизированное испытание фазы 2 SIR-сфер плюс химиотерапия фторурацилом / лейковорином против фторурацила / лейковорина только химиотерапия при запущенном колоректальном раке. J Surg Oncol 88: 78-85, 2004.

110. Kohne CH, van Cutsem E, Wils J, et al: Исследование фазы III еженедельного инфузионного введения высоких доз фторурацила плюс фолиновая кислота с иринотеканом или без него у пациентов с метастатический колоректальный рак: Европейская организация по исследованию и лечению рака желудочно-кишечного тракта, исследование 40986. J Clin Oncol 23: 4856-4865, 2005.

111. Grothey A, Deschler B, Kroening H, et al: Исследование фазы III болюсное введение 5-фторурацила (5-FU) / фолиновой кислоты (FA) (Mayo) по сравнению с еженедельной 24-часовой инфузией высокой дозы 5-FU / FA + оксалиплатин (OXA) (FUFOX) при распространенном колоректальном раке (ACRC) (аннотация 512). Proc Am Soc Clin Oncol 21: 129a, 2002.

112. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al: Многоцентровое рандомизированное исследование фазы III оксалиплатина, добавленного к хрономодулированному фторурацил-лейковорину в качестве лечения первой линии метастатического колоректального рака. рак. J Clin Oncol 18: 136-147, 2000.

113. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al: лейковорин и фторурацил с оксалиплатином или без него в качестве лечения первой линии при распространенном колоректальном раке. J Clin Oncol 18: 2938-2947, 2000.

114. Fuchs CS, Marshall JL, Mitchell EP и др.: Рандомизированное испытание комбинаций иринотекана / фторпимидина первой линии с целекоксибом или без него при метастатическом колоректальном раке (BICC-C) (аннотация 3506). J Clin Oncol 24 (18S): 147s, 2006.

115. Saltz LB, Lenz HJ, Hochster H, et al: Рандомизированное исследование фазы II цетуксимаба / бевацизумаба / иринотекана (CBI) по сравнению с цетуксимабом / бевацизумабом (CB) при иринотекан-рефрактерном колоректальном раке (аннотация 3508). Дж. Клин Онкол 23 (16S): 248с, 2005.

116. Кемени Н.Е., Недзвецки Д., Холлис Д.Р. и др.: Инфузия печеночной артерии (HAI) против системной терапии метастазов в печени от колоректального рака; рандомизированное исследование эффективности, качества жизни (QOL), экономической эффективности и молекулярных маркеров CALGB (аннотация 1010). Proc Am Soc Clin Oncol 22: 252,
2003.

117. Кемени Н., Коэн А., Зейтер К. и др .: Рандомизированное исследование флоксуридина, митомицина и кармустина из печеночной артерии по сравнению с одним флоксуридином у ранее леченных пациентов с печенью метастазы колоректального рака. J Clin Oncol 11: 330-335, 1993.

118. Neyns B, Fontaine C, Delvaux G, Di Betta D и др.: Эффективность последовательной инфузии в печеночную артерию CPT-11 и 5-фторурацила, модулированного MTX, для Пациенты с колоректальным раком с метастазами в печень после неэффективности лечения системными ингибиторами тимидилат-синтазы (аннотация 2301). Proc Am Soc Clin Oncol 21, 2002.

119. Cyjon A, Neuman-Levin M, Rakowsky E, et al: Метастазы в печени от колоректального рака: региональное внутриартериальное лечение после неэффективности системной химиотерапии. Br J Cancer 85: 504-508, 2001.

120. Boige V, Lacombe S, De Baere T и др.: Инфузия оксалиплатина в артериальную печень в сочетании с внутривенным введением 5-ФУ и фолиевой кислоты при неоперабельных метастазах в печень колоректального отдела. рак: многообещающий вариант лечения неудач системной химиотерапии (аннотация 1770). Proc Am Soc Clin Oncol 22: 291, 2003.

121. Ducreux M, Ychou M, Laplanche A, et al: Инфузия оксалиплатина в артериальную печень плюс внутривенная химиотерапия при колоректальном раке с неоперабельными метастазами в печени: испытание группы желудочно-кишечного тракта Национальной федерации центров борьбы с раком. J Clin Oncol 23: 4881-4887, 2005.

122. de Gramont A, Cervantes A, Andre T. и др.: Исследование OPTIMOX: FOLFOX 7 / LV5FU2 по сравнению с FOLFOX 4 у пациентов с распространенным колоректальным раком (аннотация 3525 ). Proc Am Soc Clin Oncol 23: 251, 2004.

123. Tabernero JM, Van Cutsem E, Sastre J, et al: Международное исследование II фазы цетуксимаба в комбинации с оксалиплатином / 5-фторурацилом (5-FU) / фолиновая кислота (FA) (FOLFOX-4) в лечении первой линии пациентов с метастатическим колоректальным раком (CRC), экспрессирующим рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).Предварительные результаты (аннотация 3512). Proc Am Soc Clin Oncol 23: 248, 2004.

124. Delaunoit TP, Krook JE, Sargent DJ и др.: Резекция метастатического колоректального рака с разрешенной химиотерапией: опыт совместной группы (аннотация 196). Представлено на симпозиуме по раку желудочно-кишечного тракта, Американское общество клинической онкологии, Сан-Франциско, 2004.

125. Martoni A, Pinto C, Di Fabio F и др.: Рандомизированное исследование фазы II по длительной инфузии 5-фторурацила плюс оксалиплатин (FOX) по сравнению с капецитабином плюс оксалиплатином (XELOX) в качестве лечения первой линии при распространенном колоректальном раке (ACRC): предварительные результаты итальянского исследования FOCA (аннотация 3617). J Clin Oncol 23 (16S): 275s, 2005.

126. Wein A, Riedel C, Bruckl W, et al: Неоадъювантное лечение еженедельной высокой дозой 5-фторурацила в виде 24-часовой инфузии, фолиевой кислоты и оксалиплатина у пациентов с первичными резектабельными метастазами колоректального рака в печень. Oncology 64: 131-138, 2003.

127. Gaspar EM, Artigas V, Montserrat E, et al: Одноцентровое исследование L-OHP / 5-FU / LV перед операцией на печени у пациентов с НЕ оптимально резектабельной колоректальной болезнью. изолированные метастазы рака печени (аннотация 1416).Proc Am Soc Clin Oncol 22: 353, 2003.

128. Quenet F, Nordlinger B, Rivoire M, et al: Резекция ранее неоперабельных метастазов в печень колоректального рака (LMCRC) после химиотерапии (CT) с CPT-11 / L -OHP / LV5FU (Folfirinox): проспективное исследование фазы II (аннотация 3613). Proc Am Soc Clin Oncol 23: 273, 2004.

129. Abad A, Antón A, Massuti B и др.: Резектабельность метастазов в печень (LM) у пациентов с прогрессирующим колоректальным раком (ACRC) после лечения комбинацией оксалиплатина (OXA), иринотекана (IRI) и 5FU.Окончательные результаты исследования фазы II (аннотация 3618). J Clin Oncol 23: 16s, 2005.

130. Falcone A, Masi G, Cupini S, et al: Хирургическая резекция метастазов (mts) после двухнедельной химиотерапии иринотеканом, оксалиплатином и 5-фторурацилом / лейковорином (FOLFOXIRI) при исходно неоперабельном метастатическом колоректальном раке (MCRC) (аннотация 3553). Proc Am Soc Clin Oncol 23: 258, 2004.

131. Ho WM, Ma B, Mok T, et al: Резекция печени после иринотекана, 5-фторурацила и фолиевой кислоты у пациентов с неоперабельными колоректальными метастазами в печени: многоцентровое исследование фазы II, проведенное группой терапевтических исследований рака. Med Oncol 22: 303-312, 2005.

132. Masi G, Cupini S, Marcucci L, et al: Лечение 5-фторурацилом / фолиевой кислотой, оксалиплатином и иринотеканом позволяет хирургическое удаление метастазов у ​​пациентов с исходно неоперабельный метастатический колоректальный рак. Ann Surg Oncol 13: 58-65, 2006.

133. Wein A, Riedel C, Kockerling F, et al: Влияние операции на выживаемость паллиативных пациентов с метастатическим колоректальным раком после лечения первой линии с еженедельным 24-часовым лечением. настой высоких доз 5-фторурацила и фолиевой кислоты. Ann Oncol 12: 1721-1727, 2001.

134. Bouchahda M, Adam R, Giacchetti S, et al: Эффективная спасительная терапия метастазов колоректального рака только в печени с помощью хрономодулированного иринотекан-фторурацил-оксалиплатина через инфузию печеночной артерии ( аннотация 3585). J Clin Oncol 24 (18S): 167s, 2006.

135. Кемени М.М.: личное сообщение. New York, 2005.

136. Zelek L, Bugat R, Cherqui D, et al: Мультимодальная терапия с внутривенным введением каждые две недели лейковорина, 5-фторурацила и иринотекана в сочетании с инфузией пирарубицина в печеночную артерию при неоперабельных метастазах в печень от колоректального рака (Европейская ассоциация для исследований в области онкологии). Ann Oncol 14: 1537-1542, 2003.

137. Clavien PA, Selzner N, Morse M и др.: Снижение стадии гепатоцеллюлярной карциномы и метастазов в печень от колоректального рака с помощью селективной внутриартериальной химиотерапии. Surgery 131: 433-442, 2002.

138. Tono T, Hasuike Y, Ohzato H, et al: Ограниченная, но определенная эффективность профилактической химиотерапии инфузией печеночной артерии после лечебной резекции колоректальных метастазов в печени: рандомизированное исследование. Рак 88: 1549-1556, 2000.

139. Lygidakis NJ, Sgourakis G, Vlachos L, et al: Метастатическое заболевание печени колоректального происхождения: значение местной иммунохимиотерапии в сочетании с системной химиотерапией после резекции печени. Результаты проспективного рандомизированного исследования. Гепатогастроэнтерология 48: 1685-1691, 2001.

140. Асахара Т., Киккава М., Окадзима М. и др.: Исследования послеоперационной химиотерапии трансартериальной инфузией при метастазах колоректальной карциномы в печень после гепатэктомии.




Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *