Содержание

Доброкачественная дисплазия молочной железы — Лечение

Доброкачественная дисплазия молочной железы относится к доброкачественным заболеваниям молочных желез, но требует лечения и регулярного наблюдения, так как является промежуточным этапом в развитии рака молочной железы.

Для доброкачественной дисплазии молочной железы характерны патологические изменения в клетках, нарушение соотношения соединительно-тканного и эпителиального компонентов. При развитии заболевание происходит изменение тканей. При регрессивных изменениях образуются кисты, возможна атрофия и фиброз. При пролиферативных изменениях возникает гиперплазия, пролиферация соединительной ткани, протоков, долек.

Причины

Причинами, которые провоцируют появление доброкачественной дисплазии молочной железы, являются:

  • наследственность,
  • прерывание беременности,
  • поздняя беременность,
  • постоянные психологические стрессы,
  • нарушение менструального цикла,
  • поздняя менопауза,
  • раннее менархе,
  • нарушения в эндокринной системе,
  • гинекологические заболевания,
  • воспалительные процессы в молочных железах,
  • травмы молочных желез – как единственная, так и систематические.

Симптомы

Симптомы дисплазии молочной железы проявляются только у 30-60% пациенток. Основные симптомы следующие:

  • боли в молочных железах. Могут быть ноющими, тупыми, разными по силе и интенсивности
  • боли при пальпации
  • отек
  • увеличение молочных желез сильнее чем перед менструацией
  • выделения из сосков. Могут быть молочными, могут – зеленоватыми, с неприятным запахом.

Если замечен хотя бы один из перечисленных симптомов, необходимо обратится за помощью к специалистам.

Диагностика

Для того, чтобы диагностировать доброкачественную дисплазию молочной железы используются несколько методов.

Клинический метод: проводится пальпация молочных желез на 5-10 день менструального цикла. Определяется симметричность расположения сосков и молочных желез, состояние кожного покрова.

Маммография является основным методом оценки состояния молочных желез пациентки.

Маммография позволяет диагностировать дисплазию молочных желез в 95% случаев.
Ультразвуковое исследование: главным преимуществом данного диагностического метода является высокое качество полученного изображения, безвредность для пациентки, возможность проведения многократного исследования, что необходимо для динамического наблюдения. Метод УЗИ-диагностики эффективен в молодом возрасте и показан женщинам до 35-37 лет.

Также применяется метод дуктографии – рентгеновское исследование, которое проводят с введением контрастного вещества в протоки молочной железы.

Биопсия и цитологическое исследование проводится для исключения онкологической патологии молочных желез.

Лечение

Единого способа лечения дисплазии молочных желез нет, так как каждый конкретный случай требует индивидуального подхода. После установления диагноза назначается схема лечения, в которую входит медикаментозная терапия, гормональная терапия, хирургическое лечение.

Дисплазия молочной железы — Medisense

Грудь у женщин подвержена различным заболеваниям, наиболее распространенное из них – дисплазия молочной железы. Некоторые виды данной патологии могут перейти в злокачественный процесс. Поэтому дамам нужно внимательно относиться к себе, знать о первых симптомах болезни и о профилактических мерах.

Что такое дисплазия молочной железы?

Развитие тканей и органов, которое не соответствует норме называют дисплазией. Она может быть на различных частях тела, но у женщин чаще наблюдается на груди.

Существуют разные виды дисплазии молочной железы, но в целом аномалия делится на 2 группы:

Недостаточное развитие железы (гипоплазия). В большей мере вызывает эстетический дискомфорт, не несет опасности для здоровья.

Интенсивное разрастание тканей, выражается в появлении узелков и уплотнений различного генеза (гиперплазия). Данное отклонение требует изучения, особенно если сопровождается болью.

Дисплазия молочной железы: виды патологии

  • Доброкачественная
  • Фиброаденома. Появляется вследствии сильного разрастания соединительной и железистой тканей (железистой и соединительной). Риск перехода в злокачественный процесс от 20 до 40%
  • Пролиферативная. Повреждается эпителий и молочные каналы. Есть риск начала онкологии.
  • Внутрипротоковая. Уплотнения на сосках и ореолах. Шанс развития рака низкий, но, если увеличивается число узелков и папиллом, риск возрастает. 
  • Непролиферативная. Кисты появляются в соединительной ткани. Менее опасна, чем профилактивная.
  • Дисгормональная дисплазия молочной железы может выражаться несколькими способами, но причиной служит нарушение гормонального фона.
  • Узловая. Новообразование в виде узла.
  • Фиброзно-кистозная. Патология сопровождается воспалительным процессом и выделениями из сосков.
  • Фиброаденоматоз. Новообразование сформировано из фиброзной ткани. Процесс сопровождается болью.
  • Диффузная. Присутствие одной либо несколько кист округлой формы.
  • Аденоз. Не большие опухоли, размером до 2 см. Чаще бывают у женщин, которые еще не рожали.
  • Фиброзная. Считается предраковым состоянием. Долгое время протекает бессимптомно. 
  • Тяжелая дисплазия молочной железы выставляется, когда патологические образования занимают 2/3 тканей. Процесс считается необратимым. Фактически состояние погранично с онкологией.

Симптомы дисплазии молочной железы

Каждый тип патологии сопровождается своими признаками.

К числу общих, характерных для большинства дисплазий молочной железы, относятся:
  • Боль, распирание. Ощущения напрямую связаны с критическими днями. Часто женщины воспринимают болезненность как проявление ПМС, не идут к врачу, теряют драгоценное время. Боль может отдавать в разные участки: ребра, под лопатку, в сторону подмышечной впадины. Постепенно симптомы усиливаются и не отпускают в обычные дни, а в критические становятся невыносимыми.
  • Раздражительность, нервозность.
  • Нарушение сна.
  • Хроническая усталость.
  • Выделения из сосков.
  • Припухлость, изменение формы груди.
Дисплазия молочной железы: меры профилактики
  • Грамотное применение контрацепции, не допущение абортов.
  • Регулярная интимная жизнь с постоянным партнером.
  • Здоровое питание и укрепление иммунитета.
  • Отказ от вредных привычек.
  • Ежегодный осмотр у врача, самодиагностика (прощупывание груди для обнаружения уплотнений и посторонних образований).
  • Своевременное лечение инфекций, воспалительных процессов.

Группы риска

Вероятность развития дисплазии молочной железы повышается у женщин, которые:
  • Делают аборт, особенно в раннем возрасте.
  • Бесконтрольно принимают гормональные противозачаточные средства.
  • Подвержены болезням половой системы: эндометриозу, дисфункции яичников и пр.
  • Находятся в менопаузе.
  • Страдают ожирением.
  • Откладывают зачатие ребенка.
  • Воздерживаются от интимной близости. 

Также риск образования дисплазии молочной железы велик у девочек, во время первых месячных.

 

Лечение дисплазии молочной железы

Пациентку с дисплазией молочных желез ведет врач-маммолог. Он и определяет способ терапии, который может быть:
  • Консервативным
  • Снятие воспаления
  • Нормализация гормонального фона
  • Купирование боли
  • Введение противоопухолевых средств
  • Радикальным. Операцию делают только если дисплазия молочной железы протекает в сложной форме, не поддается лечению и высок риск развития онкологии.

Длительность терапии зависит от метода лечения, стадии болезни, особенностей организма пациентки.

Стоимость также варьируется. Потребуется провести диагностику, приобрести медикаменты. В случае необходимости оперативного вмешательства цена возрастает.

Важно не откладывать поход в клинику, чем раньше начнется терапия, тем дешевле она обойдется.

Если состояние запустить, высок риск начала онкологического процесса. Поэтому даже незначительные на первый взгляд проявления симптомов дисплазии молочной железы, требуют незамедлительной консультации у маммолога.

Куда обратиться?

В медицинском центре Medisense есть все для лечения и диагностики дисплазии молочной железы:

Опытные маммологи, врачи-диагносты, онкологи.

Смежные специалисты, для консультации по провоцирующим заболеваниям: эндокринологи, гинекологи и др.

Современное диагностическое и операционное оборудование.

Клиническая лаборатория.

Наши врачи строго контролируют состояние пациенток, корректируют процесс лечения, делают все, чтобы сохранить здоровье груди без применения радикальных мер. Если же процесс переходит в злокачественную форму, онкологи центра Medisense помогут решить проблему. Сделать это помогает опыт, превышающий 15 лет и современные технологии.

Центр находится в г. Харьков, принимает всех пациентов, которым нужна помощь. На консультацию можно записаться прямо на сайте.

Гормональная коррекция диффузной дисгормональной дисплазии молочных желез uMEDp

Мастопатия – самое распространенное доброкачественное заболевание молочных желез у женщин. Результаты гистологических исследований показывают, что рак молочной железы (РМЖ) сочетается с фиброзно-кистозной болезнью в 46% случаев. Учитывая отсутствие общепопуляционных методов первичной профилактики РМЖ, правильный подход к диагностике и лечению фиброзно-кистозной болезни имеет особое значение для снижения заболеваемости раком молочной железы. В статье представлены современные подходы к лекарственной терапии данного заболевания.

Рисунок. Влияние Прожестожеля на раковые клетки молочной железы через 72 часа после применения

Мастопатия, или диффузная дисгормональная дисплазия, – самое распространенное доброкачественное заболевание молочных желез у женщин. Автором одного из первых классических определений заболевания является T. Velpean (1838). Для обозначения этого патологического процесса он использовал термин «хроническая индурация». Двумя годами позже R. Brodi предложил термин «сероз­но-кистозная опухоль» молочной железы. В 1892 г. C. Shimmelbuch ввел новый термин «кистозная аденомия» [1–7]. Современное определение мастопатии как дисгормональной дисплазии молочных желез было дано Всемирной организацией здравоохранения  в 1984 г. Оно отражает многообразие изменений, происходящих в тканях молочной железы.

Интерес клиницистов к заболеванию обусловлен не только высокой распространенностью, но и возможными рисками, связанными с прогрессированием заболевания. Повышение пролиферативной активности, нарушение соотношения соединительнотканного и эпителиального компонентов могут иниции­ровать развитие злокачественного заболевания – рака молочной железы [7–12]. Результаты гистологических исследований операционного материала показывают, что рак молочной железы (РМЖ) сочетается с фиброзно-кистозной болезнью (ФКБ) в 46% случаев.
Учитывая отсутствие общепопуляционных методов первичной профилактики РМЖ, для снижения риска развития РМЖ чрезвычайно важной задачей является разработка эффективных методов лечения мастопатии.

Влияние половых гормонов на молочную железу

Молочная железа сохраняет высокую чувствительность к половым гормонам на всех этапах жизни женщины. Она практически никогда не находится в состоянии функционального покоя. Циклические изменения выработки половых гормонов в течение менструального цикла отражаются на состоянии молочных желез. Эстрогены влияют на рост железистого эпителия и развитие протоков. Прогестерон вызывает развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол и долек молочных желез. Секреторные преобразования железистого компонента на фоне нарушенной продукции прогестерона обусловливают задержку жидкости и перерастяжение ткани молочных желез. Это приводит к возникновению болевого синдрома – масталгии [1, 3, 13–17]. 

Итак, нарушение соотношения эстрогенов и прогестерона – самая частая причина дисгормональных заболеваний молочных желез.
Оно приводит к развитию относительной (позднее абсолютной) гипер­эстрогении. В то же время причиной дисгормональных заболеваний молочных желез может стать изменение количества рецепторов половых гормонов и их сродства с эстрадиолом и прогестероном [4, 8, 18–20]. Генитальные и экстрагенитальные заболевания способствуют прогрессированию патологических процессов в железе [13, 18, 21].

Патологические изменения молочных желез как маркер гормональных нарушений 

Среди органов репродуктивной системы, подверженных эстрогензависимым гиперпластическим процессам, молочные железы поражаются наиболее часто (60–95% случаев) [22, 23]. Это обусловлено особенностями их анатомо-физиологического строения: в структуре молочных желез преобладает железистый компонент [5, 10, 24, 25]. Следовательно, патологиче­ские изменения молочных желез можно рассматривать в качестве маркера гормональных нарушений в репродуктивной системе.  Так, у 45–52,3% больных гиперпролактинемией отмечается развитие гиперпластических процессов в молочных железах.
Повышенный уровень пролактина в сыворотке крови свидетельствует о центральных, гипоталамо-гипофизарных нарушениях в репродуктивной системе. В то же время повышенный уровень пролактина способствует усилению выработки эстрогенов яичниками, что в свою очередь стимулирует пролиферативные процессы в периферических органах-мишенях. Отмечена также роль этого гормона в увеличении количества рецепторов эстрадиола в ткани молочной железы. 

У пациенток с гипотиреозом, развившимся в детородном возрасте, нарушение менструальной функции происходит в 44–80% случаев. У трети пациенток с сохранным менструальным циклом тесты функциональной диагно­стики яичников показывают гормональную недостаточность – от недостаточности лютеиновой фазы до ановуляторного цикла [18, 19, 22].

Гормональная коррекция мастопатии

При выборе адекватной тактики лечения пациенток с мастопатией необходимо установить:

  • узловой процесс или диффузный;
  • причины, повлекшие развитие заболевания;
  • вариант ФКБ [5, 7, 14, 19, 22, 26–28].  

Учитывая, что мастопатия в большинстве случаев – это следствие гормональных расстройств, основной задачей консервативного лечения является нормализация гормонального статуса больных. 

В терапии мастопатии чаще всего применяют гестагены. Механизм их действия основан на угнетении гипофизарно-яичниковых связей и снижении стимулирующего пролиферацию действия эстрогенов на ткань молочных желез. Эффективность гестагенов в терапии дисгормональной дисплазии молочных желез достигает 70%. Наиболее часто используют норэтистерон (препарат Примолют-Нор) в дозе 5 мг в сутки с 16-й по 25-й день менструального цикла, дидрогестерон (препарат Дюфастон) – 5–10 мг один раз в день в течение второй фазы цикла, прогестерон (препарат Утрожестан®) – 100 мг два-три раза в сутки с 17-го дня менструального цикла в течение 10–14 дней (курс лечения составляет три – шесть циклов).  В период менопаузы для лечения мастопатии необходимо титрование дозы гестагенов. Так, медроксипрогестерона ацетат принимают в дозе 10 мг в течение первых двух – четырех недель, в дозе 5 мг следующие две – четыре недели, а затем в дозе 5 мг два-три раза в неделю в течение нескольких месяцев.
  В 2002 г. после публикации результатов исследования «Инициатива по охране женского здоровья» (Women’s Health Initiative – WHI) безопасность длительного назначения гестагенов, особенно в период менопаузы, была поставлена под сомнение. На фоне длительной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), в состав которой помимо эстрогенов (конъюгированные конские эстрогены) входил медроксипрогестерона ацетат, отмечено повышение риска развития ишемической болезни сердца и РМЖ. Поэтому в июле 2002 г. схема ЗГТ в разных странах мира была изменена. При этом сократилось количество назначений пероральных препаратов. Были внесены поправки и в международные клинические рекомендации по ЗГТ. В рекомендациях Международного общества по менопаузе (International Menopause Society – IMS) сказано, что препараты натурального прогестерона обладают специфическими положительными свойствами. В клинических руководствах таких международных обществ, как Североамериканское общество по менопаузе (North American Menopause Society – NAMS), Эндокринологическое общество (Endocrine Society) (2010), Европейское общество по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society – EMAS) и IMS (2011), отмечено, что риск развития РМЖ на фоне приема гестагенов зависит от типа прогестагена в составе ЗГТ. Последние данные свидетельствуют о том, что натуральный микронизированный прогестерон отличается хорошим профилем безопасности. На фоне длительного (до пяти лет) применения препарата Утрожестан® не наблюдалось повышения риска развития РМЖ [29, 30].

Микронизированный прогестерон не оказывает негативного влияния на тонус сосудов. Его прием не влияет на показатели артериального давления. Согласно данным экспериментальных и клинических исследований, Утрожестан® может стать альтернативой синтетиче­ским гестагенам, особенно у пациенток с высоким риском развития нежелательных явлений.

Чтобы минимизировать нежелательные системные действия микронизированного прогестерона, было предложено местное применение препарата.  Клинические исследования, проведенные P. Mauvis-Jarvts и соавт. [31], J. De Boevur и соавт. [32], показали: всасывание прогестерона при его трансдермальном применении составляет около 10%, что клинически значимо и позволяет обеспечить высокую концентрацию препарата в тканях молочной железы. Примером такого препарата является Прожестожель® (применяется в России с 1999 г.). Прожестожель® содержит микронизированный прогестерон растительного происхождения. Строение молекулы, молекулярная масса и химический состав прогестерона в Прожестожеле идентичны таковым эндогенного прогестерона. В 100 г геля содержится 1 г прогестерона. Способ применения: 2,5 мг геля наносят на молочные железы ежедневно или с 16-го по 25-й день менструального цикла в течение трех месяцев [32–34]. Поскольку большая часть прогестерона остается в тканях молочной железы, использование препарата не влияет на уровень прогестерона в сыворотке крови и не сопровождается увеличением риска развития побочных реакций, связанных с системным приемом прогестерона [33–36]. Действие препарата на клеточном уровне продемонстрированы на рисунке. Эффективность препарата Прожестожель® доказана результатами многочисленных клинических исследований. Так, в исследовании C. Lafaye и соавт. после применения Прожестожеля (n = 500) у 75% пациенток при пальпации отмечено уменьшение плотности молочных желез и улучшение термографиче­ских показателей. Исследование эффективности препарата проводилось и в России. В работе Р.А. Манушарова и соавт. (2011) клинический эффект был зарегистрирован у 82–97% пациенток с масталгией и 27% пациенток с мастопатией на фоне галактореи (n = 5500) [37]. В работе А.Л. Тихомирова показано, что терапия Прожестожелем оказывается эффективной в 73–78% случаев. Большинство пациенток отмечало улучшение состояния уже на первом месяце лечения. Согласно объективным данным, состояние больных улучшалось через три – пять месяцев проводимой терапии [35].  Прожестожель хорошо зарекомендовал себя при лечении масталгии и мастодинии у 318 пациенток, получавших заместительную терапию гормональными препаратами. Эффективность лечения через месяц терапии Прожестожелем составила 40%, через три месяца – 87% [36]. Исследование, проведенное Г.П. Корженковой (2001), показало наибольшую эффективность Прожестожеля в двух возрастных группах: 12–17 и 18–30 лет [35]. Это значимый результат, поскольку у таких пациенток при неэффективности базовой терапии лечение должно быть максимально щадящим. В 2012 г. опубликованы результаты клинического исследования эффективности препарата в отношении клинических проявлений мастопатии, биометрических характеристик паренхимы и интенсивности кровообращения молочных желез. На фоне терапии показатели частоты и выраженности масталгии значительно снизились через три месяца. Наблюдалось улучшение биометрических показателей паренхимы и повышение интенсивности кровообращения в молочных железах [38]. Анализ работ показывает, что для достижения стойкого клинического эффекта препарат следует назначать не менее чем на три месяца. С 1980 г. при дисгормональных заболеваниях молочных желез начали применять аналоги гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ). При применении ГнРГ развивается блокада гонадотропной функции гипофиза, подавление секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов приводит к угнетению циклической активности яичников. Такая терапия вполне оправданна у больных с дисгормональными заболеваниями молочных желез в предменструальные дни, поскольку в это время наблюдается избыток эстрогенов и прогестерона [9, 24, 25, 37]. Применение бусерелина ацетата в дозе 100 мг в сутки приводит к значительному снижению раздражительности и выраженности масталгии перед менструацией, улучшает течение дисгормональных заболеваний молочных желез у 75% больных с фибромиомой матки и 80% больных эндометриозом.

Агонисты гонадотропинов у пациенток в пременопаузальном периоде целесообразно применять при наличии симптомов мастопатии и гиперпластических процессов в эндометрии. 

При сохранном репродуктивном статусе эта группа препаратов является препаратами второй линии. Они назначаются, если другие виды терапии неэффективны и лечение будет непродолжительным. Исследование Л.В. Адамян (1998), в котором участвовали пациентки с мастопатией и эндометриозом, клиническая стабилизация мастопатии наблюдалась у 47% пациенток, применявших аналоги ГнРГ для лечения эндометриоза [31]. Похожие результаты были получены и в работе М.С. Габуния и соавт. (2007). 

Также при дисгормональной дисплазии молочных желез применяется ингибитор продукции гонадотропных гормонов даназол. Терапию начинают с нагрузочной дозы 200–300 мг в сутки. Через два месяца дозу снижают до 100 мг в сутки, а еще через два месяца препарат применяют с 14-го по 18-й день менструального цикла в дозе 100 мг. Продолжительность терапии – шесть месяцев.

Синтетический стероидный гормон гестринон (препарат Неместран), обладающий антипрогестагенными свойствами с некоторой андрогенной и антиэстрогенной активностью, и аналоги ГнРГ (гозерелин (препарат Золадекс), бусерелин) показали эффективность при различных дисгормональных заболеваниях молочных желез в сочетании с полипозом эндометрия и простой гиперплазией. У 14 пациенток с умеренно выраженной диффузной ФКБ наступило полное выздоровление, а у 13 больных с выраженной ФКБ наблюдалась положительная динамика или длительная ремиссия процесса. Такие же результаты получены при лечении бусерелином пациенток с кистозной болезнью и/или простыми небольшими кистами молочных желез. Исчезновение болевого синд­рома, а также улучшение структуры молочных желез у большинства пациенток были отмечены через три месяца терапии [2].   Первые публикации, посвященные использованию антиэстрогенных препаратов для лечения фиброзно-кистозной мастопатии, появились в конце 70-х гг. прошлого века. Механизм действия препаратов этой группы обеспечивает конкурентное связывание с рецепторами эстрогенов в органах-мишенях и препятствует образованию эстроген-рецепторного комплекса с эндогенным лигандом 17-бета-эстрадиолом. В отличие от рецепторного комплекса эстрогена рецепторный комплекс антиэстрогена угнетает деление клетки [28, 39].  В работе М.С. Габуния и соавт. (2007) тамоксифен применялся у пациенток с выраженной гиперплазией железистого компонента молочных желез. Эффективность лечения составила 88,9%: уменьшились объем и плотность гиперплазированных железистых элементов. При этом непродолжительный (три – шесть месяцев) прием тамоксифена не вызвал рецидива гиперплазии эндометрия после проведенной аблации эндометрия [2, 40].  Использование тамоксифена в дозе 20 мг во время второй фазы цикла у пациенток репродуктивного возраста или 30–60 дней у больных в период менопаузы способствовало уменьшению масталгии в 97% случаев [40].   В.П. Летягин (2007), используя тамоксифен в дозе 10 мг в течение трех месяцев у десяти пациенток с рецидивирующими кистами молочных желез, рефрактерными к базовой терапии, получил полную редукцию кистозных изменений у семи больных. У трех пациенток размер образований уменьшился в два раза [41]. Работа С.В. Пушкарева и соавт. (2003) показала, что в 75% случаев удается достичь положительных результатов у пациенток в период пременопаузы с диффузной формой ФКБ, проявляющейся в виде масталгии, при ежедневном использовании тамоксифена в дозе 10 мг в сутки в течение двух-трех месяцев [42].

Результаты сравнительного исследования О.И. Балашовой (2006) терапии препаратом антиэстрогенного действия торемифен (Фарестон) в дозе 20 мг в сутки и фитотерапии у пациенток с пролиферативной фиброзно-кистозной мастопатией и фиброзирующим аденозом продемонстрировали, что субьективная и обьективная эффективность была достоверно выше в группе антиэстрогенного средства (79 против 50% по субъективной и 85 против 56% по объективной оценке). При этом динамика гормонального статуса не была отмечена ни в одной группе [35].

В США применение гормональных контрацептивов ежегодно предупреждает госпитализацию 20 000 пациенток с мастопатией. Эффективность препаратов по разным данным колеблется от 33,3 до 90%. Так, при длительном использовании оральных контрацептивов частота масталгии снижается до 50% [43–49]. Прием монофазных оральных контрацептивов хотя бы в течение года снижает риск развития мастопатии на 50–75%. Основные требования, предъявляемые к этим препаратам, – низкая доза эстрогена (не более 0,035 мг этинилэстрадиола), высокая селективность гестагенов и наличие дополнительных профилактических эффектов. Не рекомендуется прием оральных контрацептивов пациенткам с мутацией генов BRСA1 или BRСA2. Основные лечебные эффекты – антиэстрогенный, антиандрогенный, прогестагенный – связаны с подавлением работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Иногда в первые месяцы приема препаратов симптомы масталгии и мастодинии могут усилиться. Если терапию продолжить, симптомы купируются самостоятельно. При появлении симптомов галактореи на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов после дополнительного обследования (определение уровня пролактина, хориониче­ского гонадотропина, проведение ультразвукового и цитологического исследования) целесообразно включение в терапию Мастодинона или Циклодинона. Ингибиторы секреции пролактина. В эту группу входят такие хорошо известные препараты, как бромокриптин (Парлодел) и каберголин (Достинекс). Механизм их действия заключается в подавлении секреции пролактина по­средством стимуляции рецепторов дофамина, при этом не оказывается влияния на нормальные уровни других гипофизарных гормонов. Показаниями к применению являются масталгия и галакторея на фоне гиперпролактинемии (включая супрафизиологическую) [14, 15, 35, 37, 39, 50]. В заключение хочется отметить, что молочная железа является неотъемлемой частью репродуктивной системы женщины. Для выбора алгоритма лечения заболеваний молочных желез необходимы комплексное обследование пациенток с участием врачей разных специальностей и персонализированный подход в каждом клиническом случае.

Представленный выше обзор современных способов коррекции дисгормональных состояний репродуктивной системы в целом и тканей молочных желез в частности расширяет возможности выбора лечения заболеваний молочных желез.

Доброкачественная дисплазия молочной железы и комбинированные оральные контрацептивы

Кубанский государственный медицинский университет, г. Краснодар, Россия; Краевая клиническая больница № 2, г. Краснодар, Россия

Цель исследования. Изучить современные представления о роли комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в развитии рака молочной железы.
Материал и методы. По ключевым словам проведен поиск в международных базах данных, отобраны 24 источника.
Результаты. Представлены современные данные о роли комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в развитии рака молочной железы, необходимости индивидуального подбора КОК с антипролиферативным гестагенным компонентом (диеногест, дроспиренон) и возможностях подбора дозы эстрогена без необходимости полной смены КОК (этинилэстрадиол 30 мкг или этинилэстрадиол 20 мкг), антирецидивной терапии, особенно у женщин после хирургического лечения (секторальной резекции) или инвазивной диагностики (пункции, биопсии) МЖ.
Заключение. Своевременная доклиническая диагностика и таргетная профилактика опухолей, индивидуальный подбор КОК и возможность подбора дозы эстрогена, а также антирецидивная терапия являются современными реальными мерами снижения заболеваемости женщин, увеличения продолжительности и качества жизни.

доброкачественные заболевания молочной железы

дисгормональные заболевания молочной железы

масталгия

мастодиния

факторы риска рака молочной железы

репродуктивный возраст

комбинированные оральные контрацептивы

дроспиренон

диеногест

1. Seetharam P., Rodrigues G. Benign breast disorders: An insight with a detailed literature review. WebmedCentral Breast. 2015; 6(1): WMC004806.

2. Приказ Минздравсоцразвития России № 808н от 2 октября 2009 г. «Об утверждении Порядка оказания акушерско-гинекологической помощи».

3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации (Минздрав России) от 1 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)».

4. Дьячкова С.Ю. Патофизиология опухолевого роста. Методическая разработка. Волгоград; 2012. 19 с.

5. Франк Г.А., Данилова Н.В., Андреева Ю.Ю., Нефедова Н.А. Классификация опухолей молочной железы ВОЗ 2012 года. Архив патологии. 2013; 75(2): 53-63.

6. Lakhani S.R., Ellis I.O., Schnitt S.J., Tan P.H., van de Vijver M.J., eds. WHO classification of tumours of the breast. IARC/World health organization classification of tumours. Lyon, France: WHO Press; 2012.

7. Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Манухин И.Б., ред. Гинекология. Национальное руководство. Краткое издание. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 704с.

8. Харченко В.П., Рожкова Н.И., ред. Маммология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009. 328с.

9. Morrow M., Schnitt S. J., Norton L. Current management of lesions associated with an increased risk of breast cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015; 12(4): 227-38. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.8.

10. Socolov D., Anghelache I., Ilea C., Socolov R., Carauleanu A. Benign breast disease and the risk of breast cancer in the next 15 years. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2015; 119(1): 135-40.

11. Беспалов В.Г., Травина М.Л. Фиброзно-кистозная болезнь и риск рака молочной железы (обзор литературы). Опухоли женской репродуктивной системы. 2015; 11(4): 58-70.

12. Пароконная А.А. Рак молочной железы и беременность. Современное состояние проблемы. Практическая онкология. 2009; 10(4): 179-83.

13. Hickey M., Peate M., Saunders C.M., Friedlander M. Breast cancer in young women and its impact on reproductive function. Hum. Reprod. Update. 2009; 15(3): 323-39.

14. Colditz G. A., Bohlke K. Priorities for the primary prevention of breast cancer. CA Cancer J. Clin. 2014; 64(3): 186-94.

15. Salzman B., Fleegle S., Tully A.S. Common breast problems. Am. Fam. Physician. 2012; 86(4): 343-9.

16. Bethea T.N., Rosenberg L., Hong C.C., Troester M.A., Lunetta K.L., Bandera E.V. et al. A case-control analysis of oral contraceptive use and breast cancer subtypes in the African American Breast Cancer Epidemiology and Risk Consortium. Breast Cancer Res. 2015; 17: 22.

17. Brohet R.M., Goldgar D.E., Easton D.F., Antoniou A.C., Andrieu N., Chang-Claude J. et al. Oral contraceptives and breast cancer risk in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and the IBCCS Collaborating Group. J. Clin. Oncol. 2007; 25(25): 3831-6. doi: 10.1200/JCO.2007.11.1179.

18. Beaber E.F., Buist D.S., Barlow W.E., Malone K.E., Reed S.D., Li C.I. Recent oral contraceptive use by formulation and breast cancer risk among women 20 to 49 years of age. Cancer Res. 2014; 74(15): 4078-89. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3400.

19. Подзолкова Н.М., Коренная В.В. Онкопротективные эффекты гормональных контрацептивов. Гинекология. 2012; 14(1): 28-33.

20. WHO medical eligibility criteria wheel for contraceptive use – 2015 update. 1.Contraception – methods. 2.Family Planning Services – methods. 3.Eligibility Determination – standards. Switzerland; 2015. 8p.

21. Murshid Kh.R. A review of mastalgia in patients with fibrocystic breast changes and the non-surgical treatment options. J. Taibah Univ. Med. Sci. 2011; 6(1): 1-18.

22. Сотникова Л.С., Удут Е.В., Тонких О.С. Применение Визанны при эндометриозе в сочетании с доброкачественной патологией молочных желез. Проблемы репродукции.2013; 19(4): 44-50.

23. Унанян А.Л., Демура С.А., Гаспарян А.А., Аракелов С.Э., Полонская Л.С., Гуриев Т.Д., Алимов В.А., Бабурин Д.В., Коссович Ю.М. Эндометриоз и комбинированная гормональная контрацепция: преимущества и риски. Эффективная фармакотерапия. 2015; 19: 10-5.

Поступила 22.01.2016
Принята в печать 29.01.2016

Новикова Владислава Александровна, д.м.н, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов, Кубанский государственный медицинский университет. Адрес: 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4. Телефон: 8 (861) 222-01-14. E-mail: [email protected]
Пенжоян Григорий Артемович, д.м.н., профессор; зав. кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов, Кубанский государственный медицинский университет. Адрес: 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4. Телефон: 8 (861) 222-01-14. E-mail: [email protected]
Федорович Олег Казимирович, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов, Кубанский государственный медицинский университет. Адрес: 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4. Телефон: 8 (861) 222-01-14. E-mail: [email protected]

Для цитирования: Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Федорович О.К. Доброкачественная дисплазия молочной железы и комбинированные оральные контрацептивы. Акушерство и гинекология. 2016; 4: 145-150.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.4.145-150

Практические рекомендации по лекарственной коррекции диффузной дисгормональной дисплазии молочных желез | Высоцкая

1. Бурдина Л.М. Дисгормональные гиперплазии молочных желез – особенности развития, дифференциальная диагностика. Радиол-практ 2007;3:44–61.

2. Габуния М.С., Братин А.В., Олимпиева С.П. Факторы риска развития доброкачественных заболеваний молочной железы на фоне гинекологических заболеваний. Маммология 1988;2:21–6.

3. Зубкин В.И. Патогенез, диагностика, комплексное лечение и профилактика рецидивов доброкачественных дисплазий молочных желез. Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М., 2004. 209 с.

4. Ильин А.Б., Цвелев Ю.В., Абашин В.Г. Диагностика и лечение доброкачественных заболеваний молочных желез у женщин. Методические рекомендации. СПб., 2005. 43 с.

5. Кац И.П., Павлова Е.А., Ордиянц И.М. Роль генетических факторов и иммунных нарушений в развитии доброкачественных заболеваний молочных желез. Материалы II Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы». М.: «Медиабюро Статус презенс», 2012. С. 27–31.

6. Панов В.О., Волобуев А.И., Озерова О.Е. и др. Рентгенологическая, ультразвуковая

7. и магнитно-резонансная маммография

8. в диагностике и при динамическом контроле консервативного лечения диффузных форм фиброзно-кистозной болезни, сопровождающихся масталгией. Научно-организационные аспекты и современные лечебно-диагностические технологии в маммологии. Материалы 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. М., 2003. С. 104–5.

9. Ермилова В.Д. Морфологическая характеристика опухолей и опухолеподобных процессов молочной железы. Диагностика рака молочной железы. Под ред. В.А. Хайленко, Д.В. Комова, В.Н. Богатырева. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. С. 139–50.

10. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Харлова О.Г. Доброкачественные заболевания молочных желез. В кн.: Избранные лекции по гинекологии. Под ред. И.Б. Манухина. М.: Династия, 2003. С. 71–80.

11. Серов В.Н., Тагиева Т.Т. Доброкачественные заболевания молочных желез. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕД- пресс, 2006. С. 335–432.

12. Хасанов Р.Ш., Гилязутдинов И.А. Мастопатия. Руководство для врачей. Казань: «Новое знание», 2006. 212 с.

13. Birdwell R.L., Morris L.A., Wang S.C., Parkinson B.T. Молочная железа, 100 основных диагнозов. М.: Интелмедтехника, 2006. 366 с.

14. Fentiman I.S. The pathophysiology and therapy of benign breast disease. In:

15. Reproductive medicine: molecular, cellular and genetic fundamentals. B.C. Fauser, ed. Parthenon Publishing, 2003. Рр. 487–94.

16. Коновалова В.Н. Дискуссионные вопросы тактики ведения женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез. Эффективная фармакотер в акуш

17. и гинекол 2009;6:6–12.

18. Мустафин Ч.К. Актуальные аспекты лечения диффузных мастопатий. Леч врач 2008;10:18–24.

19. Макарова М.В., Левит М.Л., Валькова С.И. Негормональная симптоматическая терапия фиброаденомы молочных желез у женщин репродуктивного периода. Материалы II Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы». М.: «Медиабюро Статус презенс», 2012. С. 40–2.

20. Овсянникова Т.В. Дисгормональная патология молочных желез – взгляд гинеколога. В кн.: Доброкачественные заболевания молочных желез. М.: Адамант Ъ, 2006. С. 22–38.

21. Федосова Л.Н. Особенности вегетативной регуляции при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез. Материалы II Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы». М.: «Медиабюро Статус презенс», 2012. С. 64–5.

22. Halaska M., Beles P., Gorkow C., Sieder C. Treatmment of cyclical mastalgia with

23. a solution containing a Vitex agnus castus extract: results of a placebo-controlled double- blind study. Breast 1999;8(4):175–81.

24. Тагиева Т.Т. Негормональные методы лечения доброкачественных заболеваний молочных желез. Гинекология 2002;4(4):184–9.

25. Тагиева Т.Т., Волобуев А.И. Применение мастодинона у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией. Гинекология 2000;2(3):84–9.

26. Daniele C., Thompson Coon J., Pittler M.H., Ernst E. Vitex agnus castus: а systematic review of adverse events. Drug Saf 2005;28(4):319–32. 22. Leonardi M. Hormоnal contraception and benign breast disease. Evalution of a treatment protocol for chronic mastopathy with mastalgia. Minerva Gynecol 1997;49(6):271–6.

27. Бурдина Л.М. Лечение заболеваний молочных желез и сопутствующих нарушений менструальной функции Мастодиноном. Леч врач 1999;8:13–5.

28. Летягин В.П. Лечение дисгормональных дисплазий молочных желез. Опухоли женской репродуктивной системы 2008;3:23–5.

29. Olawaiye A., Withiam-Leitch M., Danakas G. et al. Mastalgia: a review of management. J Reprod Med 2005;12(50):933–9.

30. Кравчук Л.А., Буртушкина Н.К., Холодова Л.В. Состояние молочных желез у женщин с климактерическим синдромом. Материалы II Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы». М.: «Медиабюро Статус презенс», 2012. С. 36–7.

31. Munoz G.H., Pluchino S. Применение цимицифуги рацимозы (климадинон) для лечения приливов у женщин, страдающих раком молочной железы. Пробл репрод 2005;4:67–71.

32. Сердюков И.Е. Опыт лечения мастопатии у женщин в менопаузе. Онкология 2008;10(4):431.

33. Сметник В.П., Бутарева Л.Б. Опыт применения фитопрепарата циклодинон (агнукастон) у пациеток с недостаточностью функции желтого тела и гиперпролактинемией. Пробл репрод 2005;5:1–4.

34. Тагиева Т.Т. Мастопатия: негормональные средства лечения. Гинекология 2004;6(5):228–30.

35. Kilicdag E.B., Tarim E., Bagis T. et al. Fructus agni casti and bromocriptine for treatment of hyperprolactinemia and mastalgia. Int J Gynaecol Obstet 2004;85(3):292–3.

36. Сутурина Л.В., Попова П.Н. Влияние бромкриптина и циклодинона на клинические симптомы и уровень пролактина у женщин с гиперпролактинемией репродуктивного возраста. Вопр гинекол акуш перинатол 2010;9(2):41–9.

37. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Индинол – регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы. М., 2005. 48 с.

38. Рожкова Н.И., Меских Е.В. Оценка эффективности фитотерапии мастодиноном и гелариумом у больных с диффузными формами мастопатий. Опухоли женской репродуктивной системы 2008;4:42–6.

39. Высоцкая И.В. Современные возможности терапии фиброзно-кистозной болезни. Опухоли женской репродуктивной системы 2009;1–2:44–6.

40. Голубятникова Е.В., Драничникова О.С., Оккель Ю.В. Особенности состояния общего адаптационного синдрома при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез. Материалы II Междисци- плинарного форума «Медицина молочной железы». М.: «Медиабюро Статус презенс», 2012. С. 13–4.

41. Даниленко Е.Г., Дубенко О.Д., Дубчак А.Е. Коррекция психо-эмоционального состояния у женщин с бесплодием и дисгормональными заболеваниями молочных желез. Материалы II Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы». М.: «Медиабюро Статус презенс», 2012. С. 18–20.

42. Лапочкина Л.П., Перейшвили В.В., Посисеева Л.В. Роль вегетативной нервной системы и липидного гомеостаза в патогенезе заболеваний молочных желез. Мате- риалы II Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы». М.: «Медиа- бюро Статус презенс», 2012. С. 37–8.

43. Малыхина Т.В. Сравнительный опыт применения препаратов бромокриптин, агнукастон, достинекс для лечения гиперпролактинемии и масталгии у женщин

44. с сохраненной менструально-овариальной функцией. Вестн СамГУ 2006;4:215–9.

45. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Лечение диффузной фиброзно-кистозной болезни. Опухоли женской репродуктивной системы 2007;1–2:47–9.

46. Аракелов С.Э., Масленникова М.Н., Павлова Е.А. и др. Дифференцированный подход к лечению женщин, страдающих болезнями молочных желез в сочетании

47. с миомой матки. Материалы II Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы». М.: «Медиабюро Статус презенс», 2012. С. 5.

48. Иванова Т.Н. Нарушения репродуктивного здоровья женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез. Авто- реф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2001. 23 с.

49. Прилепская В.Н., Волобуев А.И., Швецова О.Б. Масталгия у женщин репродуктивного возраста: клиника, диагностика, лечение. Гинекология 2003;5(4):161–5.

50. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Комплексный подход к диагностике и лечению гинекологических и маммологических заболеваний и нарушений. Маммология 2005;1:12–7.

51. Свистунова М.Н. Дифференцированный подход к лечению доброкачественных заболеваний молочных желез у гинекологических больных. Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004. С. 473–4.

52. Сидоренко Л.Н. Гормонотерапия пред- рака и рака молочной железы. СПб.: Медицина, 1996. С. 224–227.

53. Агафонов А.В., Апетов С.С. Фиброзно- кистозная болезнь и методы ее коррекции с применением трансдермального геля с тестостероном. Материалы II Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы». М.: «Медиабюро Статус презенс», 2012. С. 2–4.

54. Тагиева Т.Т. Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста: возможности трансдермальной гестагенной терапии. Гинекология 2005;7(4):196–9. 49. Швецова О.Б. Возможности применения прожестожеля у больных с масталгией. Гинекология 2000;2(5):148–50.

55. Манушарова Р.А., Черкезова Р.И. Фиброзно-кистозная мастопатия: клиника, диагностика и лечение. Леч врач 2011;1: 44–7.

56. Звычайный М.А., Воронцова А.В., Ханафиев Г.Х. Перспективы использования прожестожеля для повышения приемлемости заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов. Рос вестн акуш гинекол 2004;2:58–61.

57. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998. 320 с.

58. Балтия Д., Сребный А. Консервативное лечение фиброзно-кистозной болезни молочной железы (мастопатии). http://www. mastopatia.ru/profi.html.

59. Горин В.С., Емельянова О.В., Резниченко Е.В. Принципы лечения мастопатии. Сибирский мед журн 2008;83(8):9–14.

60. Мустафин Ч.К. Дисгормональные болезни молочной железы. Леч врач 2009;11:7–10.

61. Пушкарев С.В., Скуридина И.В., Ткачук О.А. Рак молочной железы. Новосибирск, 2003. 88 с.

62. Климачева Т.Б., Чурилова Л.А. Диффузная мастопатия и гормональная контрацепция. Материалы научно-практической конференции. Барнаул, 1996. С. 23–5.

63. Малыхина Т.В. Проблемы контрацепции и рак молочной железы. Научно-организационные аспекты и современные лечебно-диагностические технологии в маммологии. Материалы 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. М., 2003.

64. С. 265–7.

65. Чигин А.А. Контрацепция при диффузных доброкачественных заболеваниях молочных желез. Маммология 1997;1: 3–8.

66. Anderson F.D., Heit H. A multicenter, randomized study of an extended cycle oral contraceptive. Contraception 2003;68(2): 89–96.

67. Sabourin J.C., Martin A. , Baruch J.B. et al. bcl-2 expression in normal breast tissue during the menstrual cycle. Int J Cancer 1994;59(1):1–6.

68. Sillem M., Schneidereit R., Heithecker R. et al. Use of an oral contraceptive containing drospirenone in an extended regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003;8(3):162–9.

Сила женщины – в здоровье!

Сила женщины не только в уме и красоте, но прежде всего в здоровье. Женское здоровье, не смотря на то, что ему дана великая сила деторождения, очень хрупкое. Заботится о нём необходимо с самого рождения и регулярные медосмотры помогут сохранить прекрасное самочувствие, молодость и бодрость на долгие годы.

Актуальность проблемы заболеваний молочных желёз обусловлена, прежде всего, неуклонным ростом этой патологии во всем мире. Виталий Владимирович Кушкин, мамолог, онколог, хирург «Новая Медицина» на ул. Ленина-44 рассказал о важности ранней диагностики заболеваний молочных желёз.

— Одним из самых распространённых заболеваний молочных желёз является мастопатия. Фиброзно-кистозная мастопатия — это дисбаланс между соединительной (фиброзной), эпителиальной и железистой тканью в молочной железе. По разным источникам ею страдают от 70% до 85% всех женщин репродуктивного возраста. Пик заболеваемости приходится на 30-45 лет.

Основной причиной возникновения и развития мастопатии является именно гормональный дисбаланс. Любые нарушения баланса гормонов сопровождаются изменением структуры и тканей молочных желез. Гормональный сбой могут вызывать и стресс, депрессия. Самую значительную роль в этом играет дисбаланс между эстрогенами и прогестероном. В груди происходит формирование мелкозернистых уплотнений, которые чаще всего являются болезненными. Образования имеют доброкачественное происхождение, однако расцениваются врачами как фактор риска развития онкологии. Заболевание сопровождается асептическим воспалением молочных желёз, появлением кист, утолщением стромы, фиброзными разрастаниями и т. д. Женщина ощущает боль, жжение в груди, железы нагрубают и отекают, нарушается сон, появляется раздражительность вследствие дискомфорта.

Однако это не единственный фактор, способствующий развитию патологии. Причиной мастопатии могут стать различные гинекологические заболевания. Сюда же относятся и болезни эндокринной системы, яичников и матки, щитовидной железы, печени. Мастопатию могут вызвать: ношение тесного белья, травмы молочных желёз, нерегулярная половая жизнь, вредные привычки, особенно — большое употребление кофеина и курение. Заболевания молочных желёз могут быть и наследственными. Лечение  мастопатии назначается индивидуально, в зависимости от формы болезни и наличия патологии органов репродуктивной системы.

Мастопатия молочных желез является заболеванием, которое самостоятельно не проходит. Со временем мелкозернистые уплотнения перерастают в кисты, фиброаденомы, внутрипротоковые папиломы и другие новообразования. И большинстве случаев, эта стадия мастопатии требует уже хирургического вмешательства.

При больших новообразованиях — более 1,5 см, можно использовать пункцию с эвакуацией жидкости из кисты. Если же новообразование более 2 см и консервативное лечение не помогает – хирургическое лечение. Существует несколько видов операции, это секторальная резекция и энуклеация опухоли и кисты. При секторальной резекции удаляют не только опухоль, но и небольшую часть груди, а при энуклеации, вырезают только опухоль. Обратите внимание, мы говорим сейчас НЕ о мастэктомии – удалении молочной железы! Мы говорим о малоинвазивных операциях, которые не приводят к эстетическому нарушению — дефформации железы нет, ассиметрия не возникает.

Чаще всего новообразования в молочных железах женщины находят самостоятельно или их половой партнёр. Некоторые женщины откладывают визит надолго, чем усугубляют положение, а есть такие, которые сразу впадают в панику, ставят сами себе диагноз рак груди и опять же не идут к врачу, мол «мне уже ничего не поможет». Главное, сразу при обнаружении – не тянуть время! Необходимо как можно скорее обратиться к врачу и пройти обследование. Современные методы диагностики позволяют быстро и точно поставить диагноз и начать своевременное лечение. Абсолютное большинство заболеваний молочных желёз на ранних стадиях успешно лечатся консервативным путём, и бояться обращаться к врачу не надо. Своим промедлением вы лишаете себя и врачей шанса сохранить вам грудь.

Самая главная опасность узловой мастопатии – это перерождение в рак груди. Рак молочной железы всё еще остаётся на первом месте по онкологической патологии среди женщин. Причинами возникновения могут стать:

  • дисгормональная дисплазия молочных желёз,
  • наследственность,
  • поздняя первая беременность — от 35 лет,
  • длительное или наоборот слишком короткое грудное кормление ребёнка,
  • ушибы и травмы,
  • гнойные воспаления в молочных железах,
  • использование заместительной гормональной терапии, что в последнее время становится очень модной (во время наступления менопаузы женщины продолжают пить эстрогены, чтобы сохранить молодость).

Очень важно выявить рак молочной железы на первой стадии – начальной. На этой стадии размер опухоли очень мал, она не превышает 2 см в диаметре. Соседние ткани и лимфатические узлы не затронуты патологическим процессом. На этом этапе можно выполнить органосохранную операцию или оперативное вмешательство без агрессивных методов лечения, таких как химиотерапия, лучевая терапия.

Если врач обнаруживает уже метастатический рак молочный железы, то есть запущенный, то удаление уже не будет радикальным методом лечения. Отдалённые метастазы рака молочной железы затрагивают кости, а их удалить невозможно. В редких случаях метастазы могут уходить в лёгкие и мозг. На третьей и четвёртой стадии хирургическое лечение сопровождает  уже химиотерапия и другие агрессивные методы.

Одним из важных факторов послеоперационного лечения  рака груди является противогормональная терапия, так как молочная железа  очень чувствительна ко всем гормонам и многие её злокачественные опухоли тоже. По результатам анализом она может быть назначена на пять лет, чтобы уменьшить риск повторного появления рака. Препараты гормонотерапии оказывают влияние на весь организм, подавляя действие эстрогена, и назначаются только в случаях гормонозависимых опухолей. К сожалению, многие пациенты не придерживаются терапии, и это приводит к печальным последствиям – рак возвращается.

Важно понять,  рак молочной железы на ранних стадиях очень хорошо поддаётся лечению.  Органосохраняющее лечение — одно из самых перспективных направлений в онкологии, появление которого, стало возможно благодаря развитию современных методов диагностики, развитию хирургии, а также появлению дополнительных методов лечения. Этот вид лечения позволяет не только вернуть вам здоровье, но и сохранить грудь.

На поздних стадиях рак груди лечится тяжело. Чем более запущена болезнь, тем тяжелее последствия, в том числе и косметические. Именно поэтому лечение тесно переплетается и с пластической хирургией. Конечно же, в ход идут лучевая, гормональная и химотерапия. Это очень гнетущий, болезненный и длительный процесс… которого можно было бы избежать обычным регулярным медосмотром.

Рак грудных желез встречается и у мужчин, но очень редко. Среди причин опухолей грудных желез у мужчин — редкие мутации, ожирение, гормональные нарушения. Лечение аналогичное лечению молочных желёз.

Стопроцентной гарантии того, что у женщины не возникнет злокачественной опухоли груди, разумеется, быть не может. Однако, регулярный самоосмотр, посещение врача-маммолога, прохождение маммографий не реже раза в год для женщин от 45 лет, позволяет выявлять заболевания молочных желёз на ранних этапах. «Новая Медицина» поможет вам сохранить здоровье и  поддерживать его, если вы пережили трудный период в своей жизни. Не бойтесь и не стесняйтесь обращаться к врачам своевременно. Будьте здоровы!

Гиперплазия грудных желез — лечение гиперплазия молочных желез в Киеве, гиперплазия молочных желез лечение в клинике

Синонимизация понятий

Название «гиперплазия железистой ткани молочных желез» знакомо мало кому. Это объясняем тем, что у болезни немало синонимов, которые на слуху. Самые узнаваемые:

Дисгормональная гиперплазияЖелезистая дисплазия грудиГиперплазия эпителия молочной железы
Диффузная дисгормональная фиброзно-кистозная болезньОчаговая гиперплазияПротоковая фиброзно-кистозная болезнь
Атипичная протоковая гиперплазияУзловые фиброзно-кистозные измененияДольковая гиперплазия молочной железы
Жировая гиперплазияДоброкачественные опухоли

Симптоматика заболевания

Если с вопросом «Что такое гиперплазия?» мы разобрались, нужно понять, как диагностировать болезнь. Как правило, она протекает скрытно и долгое время женщина даже не догадывается о проблеме. Диагностировать болезнь может врач-маммолог после пальпационного осмотра и обследования с помощью УЗИ-сканера или маммографа. При самоосмотре поводом для беспокойства могут стать такие симптомы:

  • наличие в молочных железах фиксированных узелковых уплотнений размером от 0,5 до 1,5 мм в диаметре;
  • повышенная чувствительность и болезненность груди в первые дни менструального цикла;
  • увеличение размера бюста без видимых для этого причин, отечность в отдельных зонах;
  • прозрачные, водянистые или молочные выделения из соска, которые не связаны с беременностью или периодом лактации;
  • увеличение лимфатических узлов возле груди, болевые ощущения в плече и подмышечной впадине.

Обратите внимание, что это общие особенности, которые сопровождают процессы деформации ткани молочной железы. У каждой формы болезни своя симптоматика. Например, железистая дисплазия груди сопровождается безболезненным течением, а опухолевые новообразования дискообразны и подвижны.

Запись к маммологу на осмотр

  • Спасибо!

    Мы получили заявку и свяжемся
    с вами в течение 20 минут.

Причины гиперплазии

Заболевание встречается у женщин от 20 лет. Предрасполагающими факторами к развитию воспалительного процесса считают гормональные нарушения в организме, генетическую предрасположенность, пережитые стрессы и заболевания эндокринной системы. Также болезнь развивается на фоне длительного периода грудного вскармливания, контакта с вредными химическими веществами, из-за механических травм груди и приема гормональных препаратов.

Указанные причины для развития гиперплазии молочных желез пациенту на первый взгляд не кажутся связанными и серьезными грудными заболеваниями. На практике же это повод для беспокойства со стороны врача-маммолога. Лечение гиперплазии молочных желез разной сложности не будет эффективным, если качественно не устранить при этом первопричину. В противном случае возможен рецидив.

Фото 1. Хорошо распознается — хорошо лечится

Риск развития онкологии

Большинство видов гиперплазии не требуют радикального лечения. Принимая во внимание тип и стадию заболевания, врач составляет план действий. Если это ранняя фаза — выявляет и устраняет причины появления уплотнения в груди. Если же в молочной железе обнаружено новообразование большого размера или у женщины атипичная гиперплазия, может понадобиться оперативное вмешательство.

Мы в Специализированном маммологическом центре предоставляем все услуги по лечению: от диагностики и постановки диагноза до операций и послеоперативного наблюдения. Каждой пациентке клинки подробно рассказываем о результатах исследования, простыми словами объясняем сложную медицинскую терминологию и отвечаем на интересующие вопросы.

В медцентре работают врачи высшей категории, которые ежегодно повышают навыки на профильных конференциях, форумах и симпозиумах. Помимо маммологов и диагностов, у нас есть эндокринолог, который имеет 10+ лет опыта в решении гормональных проблем у женщин. Чтобы поставить единственно правильный диагноз и определить нужное лечение, они могут собраться на врачебный совет.

Аппаратное обследование проводим с применением техники экспертного класса. Она позволяет нам увидеть малейшие изменения в ткани молочной железы на ранней стадии.

Обследование у маммолога каждой женщине нужно проходить минимум раз в год. Если вы давно не были у врача, записывайтесь на прием по номеру 044-344-65-28 или оставляйте заявку на сайте.

Спасибо!

Мы получили заявку и свяжемся
с вами в течение 20 минут.

Ослабление дисплазии молочных желез и затруднений с кормлением у полосатых мышей с помощью фетальной терапии

  • 2.

    Visinoni AF, Lisboa-Costa T, Pagnan NA, Chautard-Freire-Maia EA. Эктодермальные дисплазии: клинический и молекулярный обзор. Am J Med Genet A. 2009; 149a (9): 1980–2002.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 3.

    Cluzeau C, Hadj-Rabia S, Jambou M, Mansour S, Guigue P, Masmoudi S и др. Только четыре гена (EDA1, EDAR, EDARADD и WNT10A) составляют 90% случаев гипогидротической / ангидротической эктодермальной дисплазии. Хум Мутат. 2011; 32 (1): 70–2.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 5.

    Schmidt-Ullrich R, Tobin DJ, Lenhard D, Schneider P, Paus R, Scheidereit C. NF-kappaB передает сигналы Eda A1 / EdaR для активации экспрессии Shh и циклина D1 и контролирует пост-инициацию волосяной плакоды. вниз рост. Разработка. 2006. 133 (6): 1045–57.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 6.

    Fliniaux I, Mikkola ML, Lefebvre S, Thesleff I. Идентификация dkk4 как мишени пути Eda-A1 / Edar выявляет неожиданную роль эктодисплазина как ингибитора передачи сигналов Wnt в эктодермальных плакодах. Dev Biol. 2008. 320 (1): 60–71.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 7.

    Voutilainen M, Lindfors PH, Lefebvre S, Ahtiainen L, Fliniaux I, Rysti E, et al. Эктодисплазин регулирует гормон-независимый морфогенез протоков молочной железы через NF-kappaB.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012; 109 (15): 5744–9.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 8.

    Кере Дж., Шривастава А.К., Монтонен О., Зонана Дж., Томас Н., Фергюсон Б. и др. Х-сцепленная ангидротическая (гипогидротическая) эктодермальная дисплазия вызывается мутацией в новом трансмембранном белке. Нат Жене. 1996. 13 (4): 409–16.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 10.

    Monreal AW, Ferguson BM, Headon DJ, Street SL, Overbeek PA, Zonana J. Мутации в человеческом гомологе мышиных dl вызывают аутосомно-рецессивную и доминантную гипогидротическую эктодермальную дисплазию.Нат Жене. 1999. 22 (4): 366–9.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 11.

    Wahlbuhl-Becker M, Faschingbauer F, Beckmann MW, Schneider H. Гипогидротическая эктодермальная дисплазия: осложнения грудного вскармливания из-за нарушения развития груди. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2017; 77 (4): 377–82.

    PubMed Статья Google ученый

  • 12.

    Heckmann U.Врожденная двусторонняя амастия у матери и дочери. Geburtshilfe Frauenheilkd. 1982. 42 (4): 318–20.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 13.

    Al Marzouqi F, Michot C, Dos Santos S, Bonnefont JP, Bodemer C, Hadj-Rabia S. Двусторонняя амастия у женщин с Х-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазией. Br J Dermatol. 2014. 171 (3): 671–3.

    PubMed Статья Google ученый

  • 14.

    Wohlfart S, Soder S, Smahi A, Schneider H. Новая миссенс-мутация в гене EDARADD, связанная с необычным фенотипом гипогидротической эктодермальной дисплазии. Am J Med Genet A. 2016; 170a (1): 249–53.

    PubMed Статья Google ученый

  • 15.

    Haghighi A, Nikuei P, Haghighi-Kakhki H, Saleh-Gohari N, Baghestani S, Krawitz PM, et al. Секвенирование всего экзома выявляет новую миссенс-мутацию в EDAR, вызывающую аутосомно-рецессивную гипогидротическую эктодермальную дисплазию с двусторонней амастией и ладонно-подошвенным гиперкератозом.Br J Dermatol. 2013. 168 (6): 1353–6.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 16.

    Megarbane H, Cluzeau C, Bodemer C, Fraitag S, Chababi-Atallah M, Megarbane A, et al. Необычное проявление тяжелой аутосомно-рецессивной ангидротической эктодермальной дисплазии с новой мутацией в гене EDAR. Am J Med Genet A. 2008; 146a (20): 2657–62.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 17.

    Хеннигхаузен Л., Робинсон Г.В. Информационные сети в молочной железе. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005. 6 (9): 715–25.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 18.

    Falconer DS. Полностью сцепленный с полом ген у домашней мыши. Природа. 1952. 169 (4303): 664–5.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 19.

    Шривастава А.К., Монтонен О., Саариалхо-Кере У., Чен Э., Байбаян П., Писпа Дж. И др.Точное картирование гена EDA: точка останова транслокации связана с транскрибируемым островком CpG. Am J Hum Genet. 1996. 58 (1): 126–32.

    PubMed CAS PubMed Central Google ученый

  • 20.

    Шривастава А.К., Писпа Дж., Хартунг А.Дж., Ду Й., Эзер С., Дженкс Т. и др. Фенотип тэбби вызван мутацией в мышином гомологе гена EDA, который выявляет новые экзоны мыши и человека и кодирует белок (эктодисплазин-A) с коллагеновыми доменами.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1997; 94 (24): 13069–74.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 21.

    Gaide O, Schneider P. Постоянная коррекция наследственной эктодермальной дисплазии с помощью рекомбинантной EDA. Nat Med. 2003. 9 (5): 614–8.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 23.

    Данфи К.А., Тао Л., Джерри Диджей. Процедура трансплантации эпителия молочной железы. J Vis Exp 2010; (40) pii: 1849.

  • 24.

    Schindelin J, Rueden CT, Hiner MC, Eliceiri KW. Экосистема ImageJ: открытая платформа для анализа биомедицинских изображений.Mol Reprod Dev. 2015; 82 (7–8): 518–29.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 26.

    Podzus J, Kowalczyk-Quintas C, Schuepbach-Mallepell S, Willen L, Staehlin G, Vigolo M и др. Эктодисплазин А в биологических жидкостях и диагностика эктодермальной дисплазии. J Dent Res. 2017; 96 (2): 217–24.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 27.

    Blecher SR. Ангидроз и отсутствие потовых желез у мышей, гемизиготных по гену Табби: подтверждающее доказательство гипотезы о гомологии между Табби и ангидротической (гипогидротической) эктодермальной дисплазией человека (синдром Христа-Сименса-Турена). J Invest Dermatol. 1986. 87 (6): 720–2.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 28.

    Тоошима Ю., Осако С., Нагано Р., Мацумото М., Хидака С., Нисинакагава Х. Гистологические изменения в ткани сосков мыши во время репродуктивного цикла. J Vet Med Sci. 1998. 60 (4): 405–11.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 29.

    Affolter M, Bellusci S, Itoh N, Shilo B, Thiery JP, Werb Z.Трубка или не трубка: ремоделирование эпителиальных тканей путем морфогенеза ветвления. Dev Cell. 2003. 4 (1): 11–8.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 30.

    Oakes SR, Hilton HN, Ormandy CJ. Альвеолярный переключатель: координирует пролиферативные сигналы и решения клеточной судьбы, которые управляют образованием лобулоальвеол из протокового эпителия. Рак молочной железы Res. 2006; 8 (2): 207.

    PubMed Статья Google ученый

  • 31.

    Палмер, Калифорния, Невилл М.К., Андерсон С.М., Макманаман Дж. Л. Анализ дефектов лактации у трансгенных мышей. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2006. 11 (3–4): 269–82.

    PubMed Статья Google ученый

  • 32.

    Schwertfeger KL, Mcmanaman JL, Palmer CA, Neville MC, Anderson SM. Экспрессия конститутивно активированного Akt в молочной железе приводит к избыточному синтезу липидов во время беременности и кормления грудью. J Lipid Res. 2003. 44 (6): 1100–12.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 33.

    Пейн И.С., Льюис М.Т. Конечный бутон: маленький двигатель, который мог. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2017; 22: 93–108.

    PubMed Статья Google ученый

  • 34.

    Boussadia O, Kutsch S, Hierholzer A, Delmas V, Kemler R. E-кадгерин является фактором выживания молочной железы кормящих мышей.Mech Dev. 2002. 115 (1–2): 53–62.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 35.

    Mikaelian I, Hovick M, Silva KA, Burzenski LM, Shultz LD, Ackert-Bicknell CL, et al. Экспрессия белков терминальной дифференцировки определяет стадии развития молочных желез мышей. Vet Pathol. 2006. 43 (1): 36–49.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 36.

    Sun P, Yuan Y, Li A, Li B, Dai X. Экспрессия цитокератина во время эмбрионального и раннего постнатального развития молочной железы мыши. Histochem Cell Biol. 2010. 133 (2): 213–21.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 37.

    Deugnier MA, Moiseeva EP, Thiery JP, Glukhova M. Дифференцировка миоэпителиальных клеток в развивающейся молочной железе: прогрессивное приобретение фенотипа гладких мышц. Dev Dyn. 1995. 204 (2): 107–17.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 39.

    Хеннигхаузен Л., Вестфаль Ц., Санкаран Л., Питтиус Ц.Регулирование экспрессии генов белков молока. Биотехнология. 1991; 16: 65–74.

    PubMed CAS Google ученый

  • 40.

    Lindfors PH, Voutilainen M, Mikkola ML. Передача сигналов эктодисплазина / NF-kappaB в эмбриональном развитии молочной железы. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2013. 18 (2): 165–9.

    PubMed Статья Google ученый

  • 42.

    Мустонен Т., Писпа Дж., Миккола М.Л., Пуммила М., Кангас А.Т., Паккасъярви Л. и др. Стимуляция развития эктодермальных органов эктодисплазином-A1. Dev Biol. 2003. 259 (1): 123–36.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 43.

    Бархам В., Чен Л., Тихомиров О., Онишко Х., Гливс Л., Стрикер Т.П. и др.Аберрантная активация передачи сигналов NF-kappaB в эпителии молочных желез приводит к аномальному росту и протоковой карциноме in situ. BMC Рак. 2015; 15: 647.

    PubMed Статья Google ученый

  • 45.

    Veltmaat JM, Mailleux AA, Thiery JP, Bellusci S. Эмбриональный маммогенез мыши как модель молекулярной регуляции формирования паттерна. Дифференциация. 2003. 71 (1): 1–17.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 46.

    Hinck L, Silberstein GB. Ключевые этапы развития молочной железы: концевой зачаток молочной железы как подвижный орган. Рак молочной железы Res. 2005. 7 (6): 245–51.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 48.

    Оуэнс М.Б., Хилл А.Д., Хопкинс А.М. Протоковые барьеры в эпителии молочных желез. Тканевые барьеры. 2013; 1 (4): e25933.

    PubMed Статья Google ученый

  • 49.

    Nagaoka K, Udagawa T, Richter JD. CPEB-опосредованная локализация мРНК ZO-1 необходима для сборки плотных контактов эпителия и полярности клеток. Nat Commun. 2012; 3: 675.

    PubMed Статья Google ученый

  • 51.

    Адрианс М.С., Инман Дж. Л., Петерсен О. В., Бисселл М. Дж. Миоэпителиальные клетки: хорошие заборы — хорошие соседи. Рак молочной железы Res. 2005. 7 (5): 190–7.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 52.

    Ma TY, Iwamoto GK, Hoa NT, Akotia V, Pedram A, Boivin MA, et al. Индуцированное TNF-альфа увеличение проницаемости плотных контактов кишечного эпителия требует активации NF-каппа B. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004; 286 (3): G367–76.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 53.

    Abdalkhani A, Sellers R, Gent J, Wulitich H, Childress S, Stein B, et al. Соединительная ткань сосков и ее развитие: идеи мыши K14-PTHrP. Mech Dev. 2002. 115 (1–2): 63–77.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 54.

    Фоли Дж., Данн П., Хонг Дж., Косгроув Дж., Дрейер Б., Римм Д. и др.Белок, связанный с паратироидным гормоном, поддерживает судьбу эпителия молочных желез и запускает дифференцировку кожи сосков во время эмбрионального развития груди. Разработка. 2001. 128 (4): 513–25.

    PubMed CAS Google ученый

  • 56.

    Манавати Б., Самантапуди В.С., Гаджулапалли В.Н. Корегуляторы эстрогеновых рецепторов и первопроходцы: организаторы судьбы и развития клеток молочной железы. Front Cell Dev Biol. 2014; 2: 34.

    PubMed Статья Google ученый

  • 57.

    Fantl V, Edwards PA, Steel JH, Vonderhaar BK, Dickson C.Нарушение развития молочных желез у мышей Cyl-1 (- / -) во время беременности и кормления грудью является автономным для эпителиальных клеток. Dev Biol. 1999; 212 (1): 1–11.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 58.

    Fantl V, Stamp G, Andrews A, Rosewell I, Dickson C. Мыши, лишенные циклина D1, маленькие и обнаруживают дефекты развития глаз и молочных желез. Genes Dev. 1995. 9 (19): 2364–72.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 59.

    Sicinski P, Donaher JL, Parker SB, Li T, Fazeli A, Gardner H, et al. Циклин D1 обеспечивает связь между развитием и онкогенезом в сетчатке и груди. Клетка. 1995. 82 (4): 621–30.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 60.

    Cordero A, Pellegrini P, Sanz-Moreno A, Trinidad EM, Serra-Musach J, Deshpande C, et al. RankL ухудшает лактогенную дифференцировку за счет ингибирования пути пролактин / Stat5 в середине беременности.Стволовые клетки. 2016; 34 (4): 1027–39.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 61.

    Sternlicht MD, Kouros-Mehr H, Lu P, Werb Z. Гормональный и местный контроль морфогенеза ветвления молочной железы. Дифференциация. 2006. 74 (7): 365–81.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 62.

    Zeps N, Bentel JM, Papadimitriou JM, Dawkins HJ. Экспрессия рецептора прогестерона мыши в пролиферирующих эпителиальных клетках молочной железы во время нормального полового созревания и эстрального цикла взрослых.Связь со статусом эральфы и эрбета. J Histochem Cytochem. 1999. 47 (10): 1323–30.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 63.

    Beleut M, Rajaram RD, Caikovski M, Ayyanan A, Germano D, Choi Y, et al. Два разных механизма лежат в основе индуцированной прогестероном пролиферации в молочной железе. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107 (7): 2989–94.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 64.

    Ли Х.Дж., Гальего-Ортега Д., Леджер А, Шрамек Д., Джоши П., Шварц М.М. и др. Прогестерон управляет секреторной дифференцировкой молочных желез посредством RankL-опосредованной индукции Elf5 в просветных клетках-предшественниках. Разработка. 2013. 140 (7): 1397–401.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 66.

    Shyamala G, Chou YC, Louie SG, Guzman RC, Smith GH, Nandi S. Клеточная экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона в молочных железах: регуляция гормонами, развитие и старение. Дж. Стероид Биохим Мол Биол. 2002. 80 (2): 137–48.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 67.

    Aupperlee MD, Smith KT, Kariagina A, Haslam SZ.Изоформы рецепторов прогестерона A и B: временные и пространственные различия в экспрессии во время развития молочных желез мышей. Эндокринология. 2005. 146 (8): 3577–88.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Пациенты с клинической / радиологической гиперплазией молочных желез демонстрируют патологическую стойкость температуры кожных точек

    Abstract

    Предпосылки: Гиперплазия молочных желез (ГМГ) — частое заболевание, с повышенным риском рака у женщин в возрасте 20-55 лет.Целью этого исследования было изучить неинвазивный метод определения того, какие пациенты с жалобами на молочную железу нуждаются в дополнительной маммографии для диагностики ГМГ. Пациенты и методы. Была проведена цифровая инфракрасная тепловизия кожи (ДИТИ) 74 пациентам с ГМГ и 63 контрольным пациентам. Результаты. В контрольной группе температура точек, прилегающих к груди и яичникам, с возрастом снижалась. У женщин старше 39 лет пациенты с ГМГ показали устойчиво высокие температуры, но в нижних конечностях отличий не было.При пороге для точки кожи грудной клетки KI21, равном 33,2 ° C, чувствительность и специфичность в различении контролей от HMG составляли 96% и 52% (p = 0,0001) соответственно, как подтверждено в наборе тестов, аналогично недавним результатам DITI для обнаружения рака груди. . Заключение. Инфракрасная температурная визуализация определенных точек кожи — это быстрый неинвазивный метод выявления пациентов, которым требуется маммография для подтверждения ГМГ.

    Рак груди является наиболее частым злокачественным новообразованием среди женщин в западном мире, и заболеваемость резко возросла за последние четыре десятилетия (1, 2).Напротив, заболеваемость в Китае, а точнее в Шанхае, традиционно была очень низкой (5 на 100 000), но с 1995 г. произошло резкое (восьмикратное) увеличение заболеваемости с 5 (1985–1995) до 40 на 100 000. (в 2005 г.) (3-5).

    Многие женщины в возрасте от 20 до 55 лет с такими жалобами, как односторонняя или двусторонняя гиперчувствительность груди или боль, усиливающаяся во время или во время менструации, по понятным причинам обеспокоены и могут обратиться за медицинской помощью. В большинстве случаев клиническое обследование ничего конкретного не показывает.Однако у определенного процента пациентов физическая оценка показывает, что одна или обе груди имеют одно или несколько небольших узловых изменений, границы которых четко не определены, не связаны с окружающей тканью и поэтому легко подвижны. Если, кроме того, рентгеновская маммография с молибденовой мишенью не выявляет признаков рака, но обнаруживаются маммографические паттерны паренхимы с высокой плотностью, измеряемые по доле площади груди, состоящей из эпителиальной и стромальной ткани (6), комбинация этих клинических и пальпаторных а рентгенологические данные называют гиперплазией молочных желез (7) (см. Таблицу I).

    Как показано на рисунке 1, HMG — это не то же самое, что дисплазия молочной железы, гистопатологическое состояние, которое развивается постепенно от нормальной ткани молочной железы к гиперплазии, атипичной гиперплазии и карциноме in situ (CIS) и инвазивной карциноме (8 ). Дисплазия молочной железы — это предраковое поражение, и при некоторых дисплазиях при последующем наблюдении может быть обнаружен инвазивный рак. Однако риск рака груди у HMG намного ниже, хотя и выше по сравнению со здоровыми женщинами (7).Это означает, что выполнение маммографии (что может быть неприятной процедурой) является чрезмерным лечением для тех женщин с ГМГ, у которых на самом деле может не развиться рак груди. Следовательно, было бы очень полезно разработать метод выявления тех пациентов с жалобами на молочную железу, которые не относятся к HMG, поскольку таким женщинам маммография не требуется. Такой метод должен быть быстрым, легко применимым, недорогим, чувствительным и, по возможности, неинвазивным и безвредным.

    Таблица I.

    Диагноз гиперплазии молочных желез (ГМГ) основан на сочетании клинических и рентгенологических критериев.ГМГ — это не то же самое, что дисплазия молочной железы, которая является гистопатологическим диагнозом.

    Цифровое инфракрасное тепловидение (DITI) было внедрено в медицину в конце 1950-х годов. Ранние исследования показали, что этот метод может быть полезен, в частности, для обнаружения рака груди. Но ранние приборы были недостаточно чувствительны, чтобы обнаруживать незначительные изменения температуры, необходимые для точного обнаружения и мониторинга заболеваний груди. Однако в последние годы чувствительность и разрешение инфракрасных приборов значительно улучшились. Одно недавнее исследование биопсии груди, рекомендованное на основании предшествующей маммографии или УЗИ, показало, что DITI является ценным дополнением к маммографии и УЗИ, особенно у женщин с плотной паренхимой груди (9).

    В соответствии с этими выводами мы недавно обнаружили, что температура инфракрасного излучения некоторых точек кожи значительно отличается у пациентов с ГМГ по сравнению со здоровыми женщинами той же возрастной группы (20-55 лет). Чтобы повысить чувствительность DITI для выявления HMG, еще предстоит оценить, зависят ли эти результаты от возраста (10).Если это так, DITI можно использовать в определенных возрастных группах в качестве простой системы амбулаторной клиники, выявляя тех пациентов с клиническими признаками HMG, которым нужна и не требуется дополнительная маммография. Таким образом, мы проанализировали 74 пациента с клинически подтвержденным рентгенологически HMG и 63 здоровых контрольных женщины того же возраста. Для выбора различных точек кожи для измерения использовалась система Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 года (11).

    Пациенты и методы

    Диагностические критерии, пациенты и здоровые люди. Использовались диагностические критерии для HMG 2002 г. (7). 74 пациентам с ГМГ был поставлен диагноз в больнице Лунхуа, Шанхай, Китай. В тот же период из досье сотрудников Шанхайского университета традиционной китайской медицины были отобраны здоровые женщины той же возрастной группы, что и группа пациентов. Участие было строго добровольным (ресурсы исследования не позволили нам предоставить волонтера для всех 74 пациентов). Каждому из 63 добровольцев был проведен тщательный медицинский осмотр у медицинского специалиста по заболеваниям груди, а также были выполнены дополнительные стандартные обследования груди, как указано в критериях 2002 года (7).Ни при обследовании, ни в анамнезе ни у одной из добровольцев не было никаких признаков груди, эндокринных или гормональных нарушений. Диагноз во всех случаях подтвержден ультразвуковым исследованием в B-режиме или рентгеновским снимком с молибденовой мишенью.

    Метод определения. Инфракрасная тепловизионная система ThermaCAM ™ P30, производимая компанией FLIR System в Швеции, была выбрана для определения комнатной температуры 22 (± 2) ° C и относительной влажности 40 (± 10)% в темной комнате с двумя 36 -ваттные люминесцентные лампы.В комнате не было явного потока воздуха, громких шумов и электромагнетизма. Перед определением участникам было предложено войти в лабораторию, развязать бюстгальтер и посидеть 30 минут, чтобы адаптироваться к окружающей среде. После этого их попросили сесть прямо и обнажить части тела для оценки. Экзаменатор отрегулировал линзу для захвата выбранных местоположений из фиксированного положения на расстоянии 1 м. На рисунке 2 показаны примеры результатов измерений. В контрольной группе не было разницы между контрольными точками на левом и правом туловище ( р = 0.56), ни левой и правой стопы ( p = 0,20). Поскольку не было корреляции между точками туловища и ступней, точки на туловище и ступнях всегда использовались для контроля.

    ВОЗ, 2008 кожные точки. Было записано изображение температуры инфракрасного излучения на 10 точках кожи. Расположение точек основано на расположении точек, предусмотренных Стандартными точками кожи 2008 года согласно Всемирной организации здравоохранения (11). На рис. 3 показано расположение этих точек на поверхности тела.

    Статистические методы. Статистический менеджмент выполнялся с помощью программного пакета SPSS15 (SPSS inc, Chigago, Il, USA). Проверена нормальность распределений, различий не обнаружено. Сравнение температуры инфракрасного излучения на теле Поверхность точек была построена по критериям Стьюдента , и Манна-Уитни (если применимо). В корреляционном анализе использовались тесты Пирсона и Спирмена. Мы нашли практически одинаковые результаты в параметрическом и непараметрическом тестах и ​​представляем последний.Для графического анализа данных использовались точечные диаграммы и ящичные диаграммы. Анализ рабочей кривой приемника (ROC) использовался для дискретизации непрерывных переменных для пошагового многомерного регрессионного анализа с использованием диагностических групп (здоровые контрольные, пациенты с HMG) в качестве классификационной переменной. Случайные числа использовались для создания набора для изучения и проверки результатов. Более того, результаты были перекрестно проверены, при этом каждый случай был классифицирован по функциям, полученным из всех случаев, кроме этого случая (за исключением одного метода).Были рассчитаны чувствительность, специфичность, положительные и отрицательные прогностические значения и общие прогностические значения. Был проведен многомерный бинарный логистический анализ, чтобы найти наиболее оптимальный комбинированный набор точек, отличающих пациентов с ГМГ и здоровых людей.

    Рисунок 1.

    Диаграмма, иллюстрирующая взаимосвязь между пациентами с жалобами на молочные железы, гиперплазией молочных желез и дисплазией. Многие женщины жалуются на грудь (синий кружок), но лишь небольшая часть имеет специфические физические пальпаторные и рентгенологические маммографические изменения, которые являются диагностическими для ГМГ (зелено-оранжевый кружок) (см. Текст).У некоторых из этих пациентов с HMG также есть микроскопическая дисплазия (пунктирный черный кружок), связанная с повышенным риском рака. Пациенты с ГМГ также имеют повышенный риск рака, хотя и не такой высокий, как пациенты с дисплазией.

    Фигура 2.

    Примеры результатов инфракрасного измерения температуры кожных точек туловища (вверху) и нижних конечностей (внизу). Вершина:. Слева направо под иглами находятся правая контрольная точка груди, CV17 и левая левая точка груди. Точка (Sp) 1 — это измеряемая точка.Внизу: внизу иглы справа KI3 и точка управления правой лапкой (Sp1).

    Рисунок 3.

    Локализация различных точек кожи, проанализированных ВОЗ за 2008 год.

    Рисунок 4.

    График рассеяния возраста в зависимости от температуры кожной точки KI21 (Youmen) на правой стороне тела. Корреляционный анализ показал уменьшение с возрастом в контроле (R = -0,42, p = 0,0007). Однако у пациентов с гиперплазией молочных желез (ГМГ) температура сохраняется на высоком уровне с возрастом (R = −0.04, p = 0,74).

    Результаты

    Возраст варьировался от 20 до 55 лет (среднее и стандартное отклонение: 36,3 ± 8,8 года) для 74 пациентов с HMG и от 20 до 50 лет (среднее значение и стандартное отклонение: 34,5 ± 8,9) для 63 здоровых людей из контрольной группы. Разница в возрасте не была значимой ( p = 0,63).

    В общей группе 74 + 63 = 137 женщин температура многих точек туловища с возрастом снизилась. Однако отдельный анализ у здоровых женщин и женщин с HMG показал, что есть разница между двумя группы (таблица II).Если в контроле температура практически всех точек снижалась с возрастом, то у пациентов с ГМГ температура нескольких точек сохранялась на высоком уровне. Устойчивая высокая температура в точках туловища в основном касалась пациентов с ГМГ в возрасте старше 39 лет ( p <0,0001, рисунки 4 и 5) и была особенно очевидна в точках, близких к груди (точки кожи KI21 и LR14 ВОЗ), а также в средняя линия нижней части живота (точка CV4). На нижних конечностях температура кожи отличалась от результатов на туловище, поскольку было обнаружено, что температура снижается с возрастом как у здоровых людей, так и у HMG, и поэтому была в основном одинаковой в двух исследуемых группах.

    Рисунок 5.

    Анализ прямоугольной диаграммы отдельных возрастных групп для температуры точки справа KI21 (Youmen) контрольной группы (синие столбцы) и пациентов с гиперплазией молочных желез (HMG) (зеленые столбцы). Обратите внимание на разницу в температуре кожи между пациентами с ГМГ и контрольной группой в разных возрастных группах, которая значительна у женщин старше 39 лет.

    Поскольку результаты явно наиболее значимы для людей старше 39 лет, эти пациенты были дополнительно исследованы. Чтобы получить более надежные результаты, анализ проводился на обучающей выборке и подтвержден на тестовой выборке.Температура в точках KI21, LR14 и CV4 дает наиболее важные отличительные особенности. Тем не менее, KI21 и LR14 сильно коррелировали, и бинарный логистический регрессионный анализ показал, что KI21 и CV4 ( p = 0,0001 и 0,04 соответственно) обеспечивают оптимальный набор характеристик, позволяющих различать пациентов с HMG и здоровых людей. При пороге 33,2 ° C для KI21 оптимальная чувствительность (96%), специфичность (52%), положительная прогностическая ценность (PPV) 68% и отрицательная прогностическая ценность (NPV) 93% были получено (площадь под кривой 0.82, стандартная ошибка 0,06, p = 0,0001). Используя метод «исключения одной», анализ перекрестной проверки снова показал, что KI21 и CV4 были единственными двумя точками кожи с дополнительным независимым отличительным значением. Результаты классификации набора тестов и перекрестной проверки почти идентичны: правильно классифицировано 77% и 75% случаев соответственно (Таблица III).

    Таблица II.

    Сравнение корреляций между температурой кожных точек и возрастом у здоровых людей и пациентов с гиперплазией молочных желез (ГМГ).У здоровых контролей температура туловища с возрастом снижается, тогда как у HMG в этих точках сохраняется постоянная высокая температура.

    Таблица III.

    Перекрестная проверка классификации, при которой каждый случай классифицируется функциями, полученными из всех случаев, кроме этого случая. В общей сложности 40/52 (77%) исходных сгруппированных случаев были правильно классифицированы, в то время как 39/52 (75%) сгруппированных случаев с перекрестной проверкой были классифицированы правильно.

    Таблица IV.

    Сравнение чувствительности и специфичности измерения температуры кожи в инфракрасном диапазоне кожи с помощью цифрового инфракрасного тепловизора (DITI) для пациентов в возрасте 40-55 лет с раком груди и гиперплазией молочных желез (HMG).

    Обсуждение

    Результаты показывают, что по сравнению со здоровым контролем, пациенты с HMG имеют патологически стойкую высокую температуру на точках поверхности тела, близко расположенных к груди (KI21, LR14), особенно у женщин в возрасте 39 лет и старше. Тот факт, что результаты очень похожи в наборе для обучения и тестирования, а также в анализе перекрестной проверки, указывает на то, что количество пациентов адекватно, а результаты надежны и надежны. Тем не менее, проверка на будущих независимых пациентах остается важной.

    Интересно, что в недавней статье было обнаружено, что DITI выявляет рак груди с чувствительностью 97%, специфичностью 44% и отрицательной прогностической ценностью 82% (9). В текущем исследовании по выявлению гиперплазии груди значения такие же или лучше (97%, 52% и 93% соответственно, см. Таблицу IV). Это указывает на то, что точность DITI при обнаружении различных типов поражений груди одинакова. Высокий NPV DITI для обнаружения HMG делает этот метод подходящим для выявления пациентов с жалобами на молочную железу, которым требуется дополнительная маммография для подтверждения диагноза HMG.

    Результаты могут отражать повышающую регуляцию активности роста железистых клеток груди, тогда как аномально постоянная высокая температура в точке CV4 кожи, возможно, указывает на стойкую гиперактивность яичников с высокой секрецией эстрогена. Это может привести к эстроген-зависимой гиперплазии молочных желез, так как постоянная стимуляция роста клеток груди была выдвинута как причина рака груди. Действительно, длительная заместительная гормональная терапия связана со значительным увеличением заболеваемости раком груди (12).Вопрос в том, коррелирует ли постоянная высокая активность CV4 со стойко высоким уровнем эстрогена в крови. К сожалению, у нас нет эндокринологических данных о наших пациентах, но такое исследование было бы интересно и важно с научной точки зрения. Другое возможное объяснение заключается в том, что постоянная активность может быть связана с избыточным весом пациента, который недавно был классифицирован Всемирной организацией здравоохранения и Международным агентством по изучению рака как важный фактор риска рака груди (13).Вызывает тревогу рост числа людей с избыточным весом в западном мире, а также в Китае. Поэтому было бы важно изучить, существует ли взаимосвязь между индексом массы тела и температурой точки кожи. Желательно, чтобы в таких будущих исследованиях также анализировалась пролиферативная активность железистых клеток груди, поскольку это по определению является важным этиологическим фактором канцерогенеза груди. Пролиферация частично зависит от васкуляризации опухоли, что объясняет, что степень васкуляризации в некоторых исследованиях имеет прогностическое значение (14).Действительно, измерение васкуляризации при раке молочной железы с помощью автоматизированной обработки цифровых изображений является сильно прогностическим (15, 16), но требует биопсийного материала. Динамическая ядерная магнитно-резонансная томография, возможно, является альтернативным неинвазивным методом измерения васкуляризации, но, к сожалению, трудоемка и дорога.

    Заключение

    Пациенты женского пола с ГМГ в возрасте 39 лет и старше демонстрируют патологическое постоянство высокой температуры в точках поверхности тела, связанных с грудью и яичниками.Аналогичная, но незначительная тенденция наблюдалась для лиц моложе 39 лет. Таким образом, у женщин в возрасте 39–55 лет и, возможно, также у более молодых женщин с жалобами на молочную железу измерение температуры в определенных точках кожи с помощью инфракрасного излучения может быть неинвазивным методом, позволяющим решить, каким пациентам требуется дополнительная маммография для подтверждения диагноза ГМГ.

    Благодарности

    Это исследование было частично поддержано Национальной программой фундаментальных исследований Китая (2005CB523306 2009CB522901) и проектом 2008-08 из Stichting Bevordering Diagnosatische Morfometrie, Мидделбург, Нидерланды.

    • Получено 8 июня 2009 г.
    • Исправление получено 14 сентября 2009 г.
    • Принято 22 сентября 2009 г.
    • Авторские права © 2009 Международный институт противораковых исследований (доктор Джон Г. Делинассиос), Все права защищены

    Осложнения грудного вскармливания при гипогидротической эктодермальной дисплазии

    Категория: Синдромы и симптомы Автор: NFED

    В течение многих лет женщины, страдающие эктодермальной дисплазией, на наших семейных конференциях и в рамках нашего женского опроса выражали свою обеспокоенность по поводу грудного вскармливания своих детей.Фактически, из 76,2% участников опроса, которые хотели кормить грудью, только 31,4% добились успеха. Почти половине женщин необходимо было кормить грудью смесью.

    В этой статье мы делимся с вами результатами исследования, которое помогает объяснить, почему развитие груди у женщин с гипогидротической эктодермальной дисплазией (ГЭД) может вызывать осложнения при грудном вскармливании. Проф. Д-р мед. Холм Шнайдер, один из исследователей, подводит итоги своего опубликованного исследования, Гипогидротическая эктодермальная дисплазия: осложнения грудного вскармливания из-за нарушения развития груди .

    Результаты исследования

    Проф. Д-р мед. Шнайдер

    Нарушения развития груди имеют большое психологическое значение в период полового созревания и подросткового возраста и могут позже привести к проблемам с грудным вскармливанием. У женщин с гипогидротической эктодермальной дисплазией (ГЭД) нарушение развития груди является частой проблемой. Структурированные интервью с 38 женщинами из немецко-швейцарско-австрийской группы поддержки пациентов с эктодермальной дисплазией выявили ряд проблем периода грудного вскармливания, которые были связаны с аномальным развитием груди.

    Фотографии области молочной железы подтвердили повышенную частоту появления очень плоских, перевернутых или лишних сосков и отсутствия маленьких желез вокруг соска (железы Монтгомери) у женщин с HED. Многие пострадавшие матери не могли кормить грудью своего первого ребенка. Эта трудность объяснялась в основном формой их сосков и отсутствием желез Монтгомери, которые помогают защитить сосок, создают воздушную пробку между ртом и соском во время сосания, а также помогают ему найти сосок.

    Знание о том, что у женщин с ГЭД больше проблем с грудным вскармливанием, чем у здоровых матерей, и что это проблемы, за которые они не могут нести ответственность, необходимо принимать во внимание во время консультирования по грудному вскармливанию и снимать психологическое давление с пострадавших женщин после родов.

    Статья написана Мэнди Вальбуль-Беккер, Флорианом Фашингбауэром, Маттиасом В. Бекманном и Холмом Шнайдером в медицинском журнале Geburtsh. Frauenheilk. 77, 377-382 (2017).

    Женский опыт

    Мы попросили некоторых женщин, затронутых HED, поделиться своим опытом грудного вскармливания. Эти женщины не обязательно участвовали в вышеупомянутом исследовании.

    У Бетти Козанецки, пораженной XLHED, уменьшилось количество недостающих желез Монтгомери. Это сальные железы в ареоле вокруг соска.

    Я очень хотела кормить нашего сына грудью, когда он родился в 1988 году.У меня была идеальная беременность, за которой последовали тяжелые роды и роды с применением высоких щипцов. Моему возрасту было 38 лет. Мне никогда не ставили диагноз эктодермальная дисплазия. Конечно, я знал, что у меня нет зубов и что у меня проблемы в жаркую погоду, но об эктодермальной дисплазии никогда не упоминали медицинские работники.

    Когда я пытался кормить моего сына, у него были проблемы с сосанием из-за заложенного носа, а мои маленькие соски затрудняли захват. Мы упорно используя сосок щит как я твердо верил, грудное молоко лучше для него и был воодушевлен персоналом больницы.Я пытался сцеживать молоко, так как у меня медленно выделялось молоко. На моем соске было всего четыре пятна молока!

    Я продолжала кормить грудью и принимать пищевые добавки по совету медицинских работников, поскольку он был явно голоден, а в восемь недель ему поставили диагноз «отсталость» и поместили в большую детскую больницу. Это было ужасно для нас, родителей.

    Были очевидны многие другие признаки: сильная слизь из носа, всегда горячая, сухая кожа, но не распознаваемая как эктодермальная дисплазия, пока молодой врач, интересующийся генетикой, не начал подозревать эктодермальную дисплазию как у нашего сына, так и у меня.Вся картина прояснилась в то время, когда его госпитализировали. В конце концов ему сделали операцию по поводу стеноза привратника, что объяснило его неспособность набрать вес.

    Сказать, что у нас было трудное начало воспитания детей, — ничего не сказать, однако, вернувшись домой после операции, он начал набирать вес. Мне посоветовали прекратить грудное вскармливание, так как он не получал достаточно еды, и часы, проводимые каждый день в попытках кормить, утомляли нас обоих. Я действительно чувствовал, что достиг тех важных первых недель, и был рад видеть стабильный набор веса.

    Перенесемся на 30 лет вперед. Я очень горжусь тем человеком, которым он стал, преодолев проблемы эктодермальной дисплазии. Надеюсь, моя история поможет другим начать свой путь.

    Для Дарси Кэй, которая страдает от HED, развитие груди было определенной проблемой.

    У меня образовалась только одна грудь, но я все же пыталась кормить грудью из той, которая развивалась. Несмотря на то, что мое молоко поступало, не было достаточно отверстий, не могу вспомнить настоящее слово, чтобы молоко выходило.

    Шарлин Дилкс, страдающая х-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазией (XLHED), столкнулась с проблемами с выработкой молока. Она и ее дочь изображены в верхней части этой статьи.

    У меня эктодермальная дисплазия. Мне поставили диагноз, когда я был совсем маленьким. У меня нет потовых желез. Очень мало волос и зубов. У меня было много работы над внешним видом. Мы не были уверены, забеременели ли мы когда-нибудь из-за моего состояния. Мы поговорили с генетическим консультантом еще до свадьбы.Она сказала хотя бы попробовать, и тогда мы пойдем дальше.

    После двух с половиной лет попыток мы наконец забеременели. Я отказалась от всех тестов, потому что нам было все равно, будет ли у нашего ребенка такое же заболевание. Нам посчастливилось родить совершенно здоровую девочку! У нее нет проблем со здоровьем и абсолютно никаких признаков эктодермальной дисплазии.

    У меня очень и очень маленькая грудь, практически ничего. За время беременности они не стали больше. У меня была очень нормальная беременность, и я думала, что смогу нормально кормить грудью.Когда пришло время, у меня не было грудного молока. Мое молоко просто так и не поступило. К счастью, мой муж мне очень помог, и я не позволила ему увести меня. В итоге мы использовали формулу. Я просто хотел счастливого ребенка из ФЭД. Ей сейчас 15 месяцев, и она счастливая, коренастая!

    Другая женщина-носитель, пожелавшая остаться неназванной, столкнулась с проблемами, связанными с тем, что ее ребенок мог прижаться к ее груди.

    Я отчаянно хотела кормить второго ребенка грудью. Несколько месяцев ходил на собрания в Ла Лече, чтобы получить все советы и энтузиазм.После его рождения мои почти несуществующие груди опухли, как баскетбольные мячи. Я сделала немного молока, но он не мог хватать грудь, чтобы кормить грудью. В те дни новые мамы лежали в больнице по несколько дней. Тренеры по грудному вскармливанию толкали меня, пока я не был в синяках и не стал несчастным. Это было трудное решение, друзья все еще убеждали меня продолжать попытки, но в конце концов я дал формулу этого маленького любимца и смог насладиться им.

    Производство молока было проблемой для Саманты Уотсон, перевозчика XLHED.

    Я — мама двух прекрасных девочек, трехлетнего и годовалого. Кормление грудью определенно было сложной задачей для обеих девочек. Со своей старшей дочерью она, казалось, хорошо кормила грудью в больнице. Когда мы вернулись домой, она продолжала пытаться кормить грудью, но нам пришлось добавить добавки, потому что мое молоко не поступало. На четвертый день из-за попыток кормления и отсутствия корма она отказалась от всего, кроме бутылочки. Только на шестой день после родов у меня появилось молоко.

    Мы снова попробовали кормить грудью вместе с сцеживанием и встретились с консультантом по грудному вскармливанию. Прокачка была совершенно другой борьбой, которая снова оказалась безуспешной. После двухнедельных попыток сцеживать молоко и повторного обучения прикладыванию к груди стало ясно, что кормление грудью ей не подходит.

    Моей младшей было немного легче кормить грудью, хотя у нее были свои трудности с этим. Придя домой, у нас возникли проблемы с защелкой, которые удалось быстро и легко решить! Мое молоко пришло на третий день после родов, что было потрясающе! Мы действительно собирались отправиться в это путешествие, и я был так взволнован! Кластерное кормление было тяжелым, утомительным и болезненным.У меня по одному маститу с каждой стороны. Все шло хорошо до третьего месяца. Мой запас резко сократился.

    Я перепробовала все домашние средства. Ешьте больше клетчатки, пейте мамин чай, поэтапно откачивайте воду… вы читали, я пробовала. Даже консультант по грудному вскармливанию сказал, что чем больше ребенок кормит грудью, тем лучше его кормление. Что ж, для нас это было не так. В итоге нам пришлось принимать добавки, но мы могли кормить грудью один раз в день, прямо перед сном.

    Было трудно не совершить путешествие, которое я задумал для своих девочек.Но они оба счастливы и здоровы, и я не могу больше ничего просить!

    Молоко, которое она производила, сильно отличалось для Chelsea Hoopes, HED, со своим вторым ребенком, который пострадал от HED. У Челси Хупс были проблемы при кормлении грудью своих детей.

    Я кормила грудью всех троих своих детей в течение 12 месяцев. С моим первым у нас были все обычные проблемы в первый раз: захват, питание и стресс. Она также была в отделении интенсивной терапии в течение двух недель, так что добавились осложнения и много сцеживания! Я медсестра и работала с некоторыми хорошими специалистами по грудному вскармливанию.Я не смог бы сделать это без их поддержки и совета.

    С моим вторым (мальчик с HED) у меня был отличный запас, и он сразу же защелкнулся. Похоже, что не было никаких проблем, кроме его хронической заложенности (вызывающей некоторые трудности с его болезненным / глотательным рефлексом), пока ему не исполнилось четыре месяца. Он ел много, но был неудачником . Была заметная разница в молоке, которое я производил для него, и в молоке, которое я производил для своей дочери.В нем почти не было жира. Мы добавили и обогатили его молоко смесью, и постепенно оно стало лучше. Он все еще очень худой.

    В настоящее время я кормлю грудью своего последнего ребенка, который является девочкой и носителем HED, как ее сестра и я. У нас не было проблем с грудным вскармливанием. Она здорова и счастлива. Я также должен упомянуть, что я работал полный рабочий день, пока кормил грудью всех своих детей. Я думаю, что огромная часть нашего успеха — это гидратация, диета, питание и сцеживание!

    Продолжить разговор

    Если вы женщина, пострадавшая от HED, мы надеемся, что информация, полученная в результате исследования, поможет вам понять, почему у вас могли быть проблемы с грудным вскармливанием.Если вы беременны и планируете кормить грудью, помните, как развитие груди может повлиять на вашу способность это делать. Вы можете поделиться этой информацией со своим врачом или консультантом по грудному вскармливанию и составить соответствующий план.

    Мы также ведем частную группу в Facebook, посвященную взрослым женщинам, страдающим эктодермальной дисплазией. Если вы хотите поделиться своим опытом или поговорить с другими женщинами за советами, подумайте о том, чтобы присоединиться к группе.

    Вы также можете рассказать нам о своем опыте кормления грудью, оставив комментарий ниже.Мы хотели бы услышать от вас!

    Диагностика | Кистозная гиперплазия и неоплазия молочной железы

  • 1

    Институт исследований лабораторных животных. Руководство по уходу и использованию лабораторных животных (National Academies Press, Вашингтон, округ Колумбия, 1996).

  • 2

    Закон о защите животных с поправками (7 USC 2131–2159).

  • 3

    Harcourt-Brown, F. Учебник кроличьей медицины (Butterworth Heinemann, New York, 2002).

    Google ученый

  • 4

    Липман, Н.S. et al. Пролактин-секретирующие аденомы гипофиза с дисплазией молочной железы у новозеландских кроликов. Lab. Anim. Sci. 44 , 114–120 (1994).

    CAS PubMed Google ученый

  • 5

    Sikoski, P. et al. Кистозная аденокарцинома молочной железы, связанная с пролактин-секретирующей аденомой гипофиза у новозеландского белого кролика (Oryctolagus cuniculus). Комп. Med. 58 , 297–300 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 6

    Виана, Д., Сельва, Л., Калланан, Дж. Дж., Сегура, П. и Корпа, Дж. М. Спектр патологии, связанной с естественным хроническим стафилококковым маститом у кроликов . 9 Всемирный конгресс кроликов. Верона, Италия. 10–13 июня 2008 г.

    Google ученый

  • 7

    Бергдалл, В.К. И Диско Р. Метаболические, травматические, микотические и прочие заболевания. в Биология кролика 2-е изд. (Мэннинг, П.Дж., Ринглер, Д.H. & Newcomer, C.E., ред.) (Academic, San Diego, 1994).

    Google ученый

  • 8

    Petraiteine, R. et al. Циклоспорин А-индуцированная гиперплазия молочной железы и гиперпролактинемия у новозеландских белых кроликов. Комп. Med. 51 , 430–434 (2001).

    Google ученый

  • 9

    Грин, H.S.N. Семейные опухоли молочной железы у кролика: III. Факторы, влияющие на их возникновение и развитие. J. Exp. Med. 70 , 167–184 (1939).

    CAS Статья Google ученый

  • 10

    Маратея, К.А., Рамос-Вара, Дж. А., Корриво, Л.А., Миллер, М.А. Интерстициально-клеточная опухоль яичек и гинекомастия у кролика. Вет. Патол. 44 , 513–517 (2007).

    CAS Статья Google ученый

  • 11

    Грин, Х.С.Н. Семейные опухоли молочной железы у кролика: II. Макроскопическая и микроскопическая патология. J. Exp. Med. 70 , 159–166 (1939).

    CAS Статья Google ученый

  • 12

    Грин, H.S.N. Семейные опухоли молочной железы у кролика: I. История болезни. J. Exp. Med. 70 , 147–158 (1939).

    CAS Статья Google ученый

  • Опухоли молочной железы у собак | Больница BluePearl Pet Hospital

    Рак молочной железы: факторы риска, диагностика и лечение

    Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемой опухолью у интактных самок собак старше семи лет.Такая опухоль у кобелей возникает редко.

    Эти опухоли можно разделить на четыре группы:

    • Злокачественные опухоли
    • Доброкачественные опухоли
    • Неклассифицированные опухоли
    • Гиперплазия или дисплазия.

    Приблизительно 50% всех опухолей молочных желез являются злокачественными (раковыми), из них 50% распространились на момент постановки диагноза. Воспалительная карцинома молочной железы является крайне злокачественной, но составляет менее 5% всех опухолей молочной железы.

    Доброкачественные опухоли обычно не переходят в злокачественные, но вызывают серьезное беспокойство у владельцев домашних животных и ветеринаров, поскольку они неотличимы от злокачественных опухолей.Биопсия опухоли — единственный тест, который может определить, какой тип опухоли присутствует. Кроме того, у собаки с множественными опухолями молочной железы одни опухоли могут быть доброкачественными, а другие — злокачественными; следовательно, патолог должен обследовать все образования под микроскопом.

    Гиперплазия молочных желез — это состояние, при котором в молочных железах образуются уплотнения примерно во время цикла течки интактной суки. Когда уровни гормонов, связанные с тепловым циклом, рассеиваются, то же самое происходит и с массами молочных желез.

    Факторы риска

    Наследственные факторы, хотя и важны для людей, окончательно не связаны с раком молочной железы у собак. Породы низкого риска включают боксеров и чихуахуа. Породы высокого риска включают пуделей, английских спаниелей, английских сеттеров и терьеров. Доказано, что ранняя стерилизация резко снижает риск рака молочной железы.

    Если стерилизовать до первой течки, риск развития рака молочной железы составляет менее 1%. После третьей течки риск развития опухоли молочной железы резко возрастает до 26%.Стерилизация вашего спутника жизни после третьей течки не оказывает щадящего воздействия на рак молочной железы, но сводит к минимуму риск развития опасной для жизни инфекции в матке, называемой пиометрой. Еще один фактор риска развития опухолей молочной железы — ожирение.

    Признаки

    Образование (уплотнение) в молочных железах является наиболее частым признаком рака груди. Чаще всего поражаются четвертая и пятая молочные железы (железы, расположенные ближе всего к паху). Масса может быть нормального цвета, красной или пурпурной, мягкой, твердой и в некоторых случаях изъязвленной.Ткань груди, которая простирается от передних конечностей к задним, по груди и животу, может иметь множественные образования в разных местах.

    Воспалительная карцинома — это тип опухоли молочной железы, характеризующийся очень воспаленной широко распространенной опухолью с сильным отеком и изъязвлением кожи. Также может наблюдаться вторичный отек конечностей. Если рак молочной железы распространился, у домашнего животного может быть хромота из-за поражения костей, затрудненное дыхание из-за поражения легких или другие общие признаки, такие как потеря веса и плохой аппетит.

    Диагноз

    Проводится тщательная оценка истории болезни пациента, чтобы определить, прошла ли собака недавно цикл течки, родила ли она щенков или недавно была псевдобеременность. Если это так, опухоли могут исчезнуть в течение нескольких недель без лечения.

    Полный анализ крови, биохимический профиль и анализ мочи проводятся для оценки состояния здоровья внутренних органов вашего спутника перед анестезией и операцией. Рентген грудной клетки и УЗИ брюшной полости используются для определения видимого распространения рака; Обратите внимание, что микроскопическое распространение опухоли на другие органы невозможно обнаружить с помощью рентгеновских лучей и ультразвука.Онколог может порекомендовать тонкоигольную биопсию опухолей молочной железы и любых увеличенных лимфатических узлов.

    Лечение

    Хирургия является важным методом лечения опухолей молочной железы. Обычно удаляется одна или несколько молочных желез. Если опухоль обнаружена в нескольких молочных железах, может быть рекомендовано удаление всей грудной цепи.

    Опухоль и большая зона (2-3 см) окружающей нормальной кожи, жира и иногда мышц удаляются, чтобы снизить риск местного рецидива опухоли.Если опухоль расположена в четвертой и пятой молочных железах, могут потребоваться кожные лоскуты с обеих боковых складок для восстановления большой раны после удаления опухоли.

    Может быть рекомендована химиотерапия, которую онколог проводит каждые три недели путем внутривенной инъекции, в общей сложности от четырех до пяти процедур. Лечение обычно проводится в амбулаторных условиях и может занять в общей сложности 90 минут на каждое посещение.

    В отличие от людей, большинство собак не теряют шерсть и обычно имеют лишь легкие побочные эффекты от лекарств, такие как временная потеря аппетита и рвота.

    Результаты

    Наиболее важным фактором, определяющим прогноз, является отчет о биопсии. Опухоли, инвазивные в соседние нормальные ткани, кровеносные сосуды, лимфатические сосуды и лимфатические узлы, несут плохой прогноз.

    Рецидив опухоли 1 степени составляет 24%, опухоли 2 степени — 68%, а опухоли 3 степени — 90%. Опухоли размером более 3 см имеют частоту местных рецидивов 70% против 30% рецидивов, если размер опухоли меньше 3 см. Опухоли размером менее 5 см также дают намного лучшее время выживания (от 420 до 784 дней по сравнению с 210 до 280 дней).

    Овариогистерэктомия во время удаления опухоли молочной железы, вероятно, не улучшит выживаемость пациента.

    Конститутивная активация сглаживания (SMO) в молочных железах трансгенных мышей приводит к усилению пролиферации, измененной дифференцировке и протоковой дисплазии

    Резюме

    Сигнальная сеть hedgehog регулирует формирование паттерна, пролиферацию, судьба клеток и самообновление стволовых клеток / клеток-предшественников во многих органах. Изменено передача сигналов hedgehog участвует в 20-25% всех видов рака, включая рак груди. рак.Ранее мы продемонстрировали, что гетерозиготное нарушение гена кодирует рецептор hedgehog patched-1 (PTCh2), негативный регулятор сглаженный ( Smo ) в отсутствие лиганда приводил к протоку молочной железы дисплазия у девственных мышей. Теперь мы покажем, что выражение активированного человеческого SMO (SmoM2) под промотором вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV) у трансгенных мышей приводит к увеличению пролиферации, измененной дифференцировке и протоковому дисплазии, отличные от дисплазий, вызванных гетерозиготностью Ptch2 .SMO активация также увеличивала эффективность формирования атмосферы первичной клетки эпителия молочных желез. Однако трансплантация с ограниченным разведением показала снижение частоты регенеративных стволовых клеток у MMTV-SmoM2 эпителий по сравнению с диким типом, что указывает на усиление образования матмосферы. эффективность была связана с повышенной выживаемостью или активностью компетентного подразделения типы клеток в условиях роста, не зависящие от закрепления, а не увеличение доли регенеративных стволовых клеток как таковых.В человеческом клинические образцы, измененная передача сигналов hedgehog происходит на ранней стадии рака груди развитие, при этом экспрессия PTCh2 снижена примерно на 50% протоковой карциномы в situ (DCIS) и инвазивный рак груди (IBC). И наоборот, SMO эктопически выражается в 70% DCIS и 30% IBC. Удивительно, но в обеих опухолях человека и MMTV-SmoM2 мышей, SMO редко колокализуется с Ki67 маркер распространения. Наши данные предполагают, что измененная передача сигналов hedgehog может способствуют развитию рака груди, стимулируя его распространение и увеличение пула компетентных к делению клеток, способных к рост, независимый от закрепления.

    ВВЕДЕНИЕ

    Сигнальная сеть hedgehog регулирует формирование паттерна, пролиферацию, судьба клеток и поддержание и самообновление стволовых клеток / клеток-предшественников во многих органах (Коэн-младший, 2003; Хупер и Скотт, 2005; Льюис и Велтмаат, 2004; Nusse, 2003). Генетический анализ у мышей указывают на роль в морфогенезе протоков молочной железы, и недавние данные предполагают роль в самообновлении эпителиальных стволовых клеток молочной железы человека (Лю и др., 2006). В в дополнение к функциям ежа при нормальном развитии, переделанный еж передача сигналов в настоящее время участвует примерно в 20-25% всех случаев рака (Бриско и Теронд, 2005 г.), и появляется все больше доказательств, указывающих на роль в развитии рака груди. (Чанг-Клод и др., 2003; Кубо и др., 2004; Льюис и др., 2001; Льюис и др., 1999; Лю и др., 2006; Mukherjee et al., 2006; Нейлор и др., 2005). Тем не мение, специфические роли, которые гены сети hedgehog играют в нормальной молочной железе разработка остается неясной, и никаких экспериментов для проверки не проводилось непосредственно, имеет ли неправильно активированная передача сигналов hedgehog последствия для развития желез или вызывает рак груди.

    Развитие молочной железы мыши начинается у эмбриона с образованием рудиментарного протокового дерева, но чаще всего развивается после полового созревания (Даниэль и Зильберштейн, 1987; Сакакура, 1987).В период полового созревания яичниковые стероиды стимулируют быстрое и инвазивное удлинение и ветвление протоков морфогенез. На отрастании кончики удлиненных протоков имеют форму луковиц. структуры, называемые терминальными концевыми зачатками (TEB). Гистологически TEB состоят из два высокопролиферативных клеточных отсека: внешний отсек «клетки-крышки», и внутренний отсек «клетки тела», состоящий из четырех-шести слоев относительно недифференцированные клетки эпителия просвета. Поскольку TEB вторгается в жировая подушечка молочной железы, клетки колпачка служат популяцией клеток-предшественников и дифференцируются в миоэпителиальные клетки, выстилающие базальную мембрану (Уильямс и Дэниел, 1983), в то время как клетки тела, как полагают, дают начало всем эпителиальным клеткам просвета подтипы зрелого протока, включая новые мультипотентные стволовые клетки молочной железы.В качестве протоки удлиненные, они окружены перидуктальной стромой, состоящей из фибробласты, макрофаги, эозинофилы и сосудистые клетки, в пределах жировой подушечки молочной железы.

    Передача сигналов Hedgehog включает два типа клеток: сигнальные клетки, экспрессирующие член семейства секретируемых лигандов hedgehog [sonic hedgehog (SHH), индийский еж (IHH), или пустынный еж (DHH)], и отвечающая ячейка экспрессирующие один или несколько патчированных рецепторов hedgehog семейства [patched-1 (PTCh2) и патч-2 (ПТЧ3)].В отсутствие лиганда PTCh2 может функционировать подавляют нижестоящую передачу сигналов через сглаженный (SMO) трансмембранный эффектор белок. В этих условиях экспрессия генов-мишеней hedgehog подавляется репрессорными формами одного или нескольких членов семейства Gli факторы транскрипции (GLI2 или GLI3). В присутствии лиганда PTCh2 высвобождает ингибирование SMO, что приводит к индукции целевых генов посредством формы активатора транскрипции факторов транскрипции Gli (GLI1, GLI2 или GLI3). Помимо своей активности по передаче сигнала, PTCh2 также может функция секвестра лиганда hedgehog, тем самым ограничивая диапазон какой свободный лиганд может передавать сигналы (обзор Хупер и Скотт, 2005).

    Наконец, есть основания предполагать, что PTCh2 может функционировать как «рецептор зависимости» для индукции апоптоза в типах клеток, зависящих от лиганд-связанный PTCh2 для выживания (Chao, 2003; Герреро и Руис i Алтаба, 2003; Thibert et al., 2003 г.).

    Наша лаборатория ранее демонстрировала важные функции для Ptch2 и Gli2 в развитии протоков молочной железы (Льюис и др., 2001; Льюис и др., 1999; Льюис и Велтмаат, 2004). Гетерозиготная мутация Ptch2 Ptch2 / + ) привела к протоковая дисплазия у девственных мышей, характеризующаяся множественными эпителиальными клетками слои внутри каналов (Lewis et al., 1999). Точно так же спасение целых молочных желез после трансплантации от гомозиготных Gli2 -нулевых эмбрионов мыши выявили протоковую дисплазию (Льюис и др., 2001). Тем не мение, для Ptch2 и Gli2 трансплантация мутанта эпителий в строму дикого типа не сумел воспроизвести фенотип наблюдается в интактных железах, что позволяет предположить, что эти два гена в основном функционируют в строме, чтобы регулировать поведение эпителиальных клеток. Таким образом, несмотря на регулируемая развитием экспрессия генов сети hedgehog в эпителиальном отсек (Lewis et al., 2001), роль активированной передачи сигналов hedgehog в эпителии не было продемонстрировано во время развития протока (Gallego et al., 2002; Michno et al., 2003), а также последствия несоответствующей передачи сигналов hedgehog в эпителии сохраняются неизвестный.

    Наша опубликованная рабочая модель передачи сигналов hedgehog в протоках молочных желез. развитие (Льюис и Велтмаат, 2004; Льюис и Висбаль, 2007) предполагает, что передача сигналов hedgehog может временно функционировать в слой клеток тела TEB, но эта передача сигналов должна быть предотвращена в дифференцированные протоки.В соответствии с этой гипотезой Лю и его коллеги (Liu et al., 2006) показали, что лечение эпителия груди человека рекомбинантным лигандом hedgehog увеличивает образование как первичной, так и вторичной атмосферы [in vitro анализы независимый рост и самообновление как стебля, так и предшественника типы клеток (Dontu et al., 2003; Донту и Вича, 2005)], тогда как лечение антагонистом передачи сигналов hedgehog циклопамин уменьшал образование атмосферы. В этой статье мы исследуем эффект устойчивой SMO-опосредованной передачи сигналов hedgehog во время удлинения протока у девственных трансгенных мышей и сопоставим наши результаты с измененными PTCh2 и Экспрессия SMO при раке груди человека.Взятые вместе, наши результаты согласуется с ролью передачи сигналов hedgehog в предшественнике эпителия молочной железы клеточной регуляции, и предполагают, что эктопическая передача сигналов hedgehog может способствовать рак груди у человека за счет стимуляции распространения и увеличения пула компетентных к делению клеток, способных к независимому от закрепления росту.

    МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

    Генерация

    трансгенных мышей MMTV-SmoM2 и других мышей штаммы

    Трансгенные мыши, экспрессирующие конститутивно активированный SMO человека под контроль промотора MMTV [ Tg (MMTV-SmoM2) ] генерировался Бейлорский медицинский колледж по манипуляции с эмбрионами мышей (д-р Франко ДеМайо, Директор) на инбредном фоне FVB.Конструкция MMTV-SmoM2 была добрый подарок от доктора Фредерика де Соваж (Genentech, Южный Сан-Франциско, Калифорния). Мыши, несущие аллель направленного нарушения гена Ptch2 (аллель Ptch2 tm1Mps ) были щедрым подарком доктора Мэтью Скотта (Стэнфордский университет, Пало-Альто, Калифорния) и поддерживались путем обратного скрещивания с B6D2F1 мышей. Определение генотипа по аллелю нарушения Ptch2 был выполнен, как описано ранее (Льюис и др., 1999).мышей содержались в соответствии с Руководством NIH по уходу и использованию Экспериментальные животные с разрешения нашего Института по уходу и использованию животных Комитет.

    Скрининг

    MMTV-SmoM2 трансгенных линий-основателей

    Очищенную хвостовую ДНК от основателей использовали для ПЦР-анализа на наличие трансгена MMTV-SmoM2 . Использовались праймеры: вперед, 5′-GAGCTGCAGAAGCGCCTGGGCC-3 ‘; обеспечить регресс, 5’-GGTATTGGTTCCTCTCTTTCCTG-3 ‘.Условия цикла: 94 ° C. в течение 35 секунд, 62 ° C в течение 40 секунд и 72 ° C в течение 50 секунд. Обнаружение продукта размером ~ 450 п.н. указывало на присутствие трансгена. Из семь трансгенных линий-основателей, пять дали потомство, экспрессирующее Трансген MMTV-SmoM2 с помощью ОТ-ПЦР.

    Скрининг пяти мышей-самок каждого генотипа на линию проводился через 5 и 10 недель возраст для экспрессии мРНК и белка Smo , а также для изменений в формирование паттерна протоков, гистология, пролиферация, апоптоз и экспрессия рецепторы стероидных гормонов.Одна линия, показывающая типичный протоковый фенотип и скорость пролиферации [обозначенная Tg (MMTV-SmoM2) 724Mtl ], и линия демонстрирует идентичный протоковый фенотип, но повышенную скорость пролиферации [обозначенные Tg (MMTV-SmoM2) 732Mtl ] были выбраны для последующего анализа. (далее строки 724 и 732 соответственно). Если иначе Все данные указаны для строки 724.

    Морфологический анализ всей железы

    Молочные железы № 1-5 были взяты с правой стороны не менее десяти самок мышей в возрасте 5 и 10 недель, а также в возрасте более 50 недель возраст (пальпируется еженедельно после 52 недель для определения развития опухоли), фиксируется в ледяном 4% параформальдегиде в PBS и исследуется как целое препараты с использованием протокола окрашивания нейтральным красным.После фиксации жир был удаляли тремя сменами ацетона (по 1 часу каждая), а железы окрашивали в Окрашивающий раствор нейтрального красного (0,01% нейтральный красный в 100% этаноле, подкисленный до pH 5,0 ледяной уксусной кислотой) в течение ночи при постоянном перемешивании. Железы были очищенный в двух сменах 100% этанола, очищенный при двух заменах ксилолов (1 час каждый) и хранится в ксилолах.

    Среднее количество TEB на железу было определено количественно с использованием молочной железы # 3 на 5 недельного возраста. Анализ точек разветвления и оценка сохраненных TEB-подобных структуры были выполнены с использованием молочной железы №3 в возрасте 10 недель прямой подсчет всех точек ветвления.Фенотипический анализ MMTV-SmoM2 мышей на других фазах развития желез (например, беременность, лактация, инволюция) будут представлены в другом месте.

    Иммуногистохимический и иммунофлуоресцентный анализ

    Для гистологического анализа молочные железы №2 и №3 слева животного фиксировали в 4% параформальдегиде в PBS, заливали парафином, разделены и окрашены гематоксилин-эозином или используются для иммунолокализационные исследования.Антитела, используемые для исследований иммунолокализации: перечислены в таблице 1. Иммуноокрашивание проводили с поиском антигена в 0,1 М трис-HCl (pH 9,0). с 10% Tween-20 или в TRS (DakoCytomation) путем нагревания до 120 ° C в течение 10 минут в скороварке. Для иммуногистохимии обнаружение было стандартное окрашивание пероксидазой с использованием системы ABC (Vector Laboratories). За иммунофлуоресценция, срезы контрастировали с DAPI в монтажной среде (Векташилд).

    Стандартная светлопольная и иммунофлуоресцентная микроскопия выполнялись с использованием микроскоп Zeiss Axioskop2 Plus.Деконволюционная микроскопия (Рис. 2) был выполнен с использованием Микроскоп Zeiss Axiovert S100 ZTV и программное обеспечение SoftWorX.

    Выделение первичных эпителиальных клеток молочной железы

    Первичные эпителиальные клетки молочной железы были выделены из недавно рассеченных молочные железы путем ферментативной диссоциации в течение ночи в среде DMEM-Ham’s F12 (5 мл на мышь), содержащий коллагеназу (1 мг / мл), гиалуронидазу (100 Ед / мл), пенициллин-стрептомицин (100 Ед / мл) и гентамицин (50 мкг / мл), по существу как описано (Smith, 1996).Полученные осадки клеток обрабатывали 1 мл 0,25% трипсина-ЭДТА при 37 ° C. на 5 минут. Трипсин был инактивирован 10 мл HBSS, содержащим 5% сыворотки. Клетки центрифугировали и трижды промывали HBSS, содержащим 5% сыворотки. После заключительной промывки каждый препарат фильтровали через фильтр 40 мкм. фильтр для получения суспензии одноклеточных. Использовали одноклеточные суспензии. непосредственно в анализах образования маммосферы и трансплантации с ограниченным разведением анализы.

    Анализы образования атмосферы и трансплантации

    Первичные эпителиальные клетки молочной железы, полученные из пяти парных наборов клеток дикого типа или мышей MMTV-SmoM2 (от трех до четырех мышей на генотип на набор) были высевают в трехкратные лунки шестилуночных планшетов с ультранизким креплением (2 мл на лунка) в концентрации 30000 клеток / мл, как описано ранее (Чен и др., 2007; Донту и др., 2003; Youn et al., 2005). Ячейки были подкармливают каждые 3-4 дня в течение 10-14 дней. Подсчитывали первичные маммосферы для каждого генотип, а процент клеток, образующих маммосферу, рассчитывали как мера эффективности формирования атмосферы.

    Чтобы продемонстрировать, что маммосфера содержит стволовые клетки, способные регенерирующие протоковые деревья, одиночные млекопитающие, происходящие от дикого типа и Мышей MMTV-SmoM2 трансплантировали на контрлатеральные очищенные жировые подушечки самок мышей-реципиентов FVB в возрасте 3 недель (Deome et al., 1959), и позволяют расти в течение 8 недель. Затем железы вырезали, фиксировали и окрашивали как цельнометаллические препараты.

    Анализы трансплантации клеток с ограниченным разведением

    Первичные эпителиальные клетки молочной железы, полученные из пяти парных наборов клеток дикого типа или мышей MMTV-SmoM2 (от трех до четырех мышей на генотип на набор) были подсчитывают на гемоцитометре, ресуспендируют до желаемой концентрации в соотношении 1: 1 раствор PBS: Matrigel (BD Biosciences, 354234) и держали на льду до трансплантация.Клетки каждого генотипа вводили в предельных разведениях. (1000, 500, 200, 100, 50 и 25 клеток на железу, в общем объеме 10 мкм l) в контрлатеральные очищенные жировые подушечки молочных желез №4 21-дневного возраста самки мышей дикого типа с использованием иглы 25G, прикрепленной к 50 мкл стекла Гамильтона шприц (Deome et al., 1959). Через семь недель после трансплантации железы №4 и контрольная железа №3 были иссечены и окрашены как целые. Железы с подкладкой не менее 5% жира начинка была оценена как положительный «дубль».

    Клинические образцы груди человека

    Матрицы ткани низкой плотности, содержащие архивные фиксированные формалином, парафиновые образцы любой протоковой карциномы in situ (DCIS), инвазивные рак груди (IBC) или нормальные ткани, полученные от пациентов с раком груди были использованы. Вся ткань была получена и использована с разрешения нашего Совет по институциональному обзору. Образцы DCIS ранее оценивались на гистологический класс. Образцы как DCIS, так и IBC оценивались ранее на экспрессия рецептора эстрогена альфа (ERα; ESR1 — Human Gene База данных номенклатуры), ERBB2 (HER2) и p53 (TP53-Номенклатура генов человека База данных) по методике Оллреда (Allred и другие., 1998; Харви и др., 1999), в котором общий балл (0-8) присваивается как сумма оценка пропорции (0-5) и оценка интенсивности (0-3) для выражения данный ген.

    Количественная ОТ-ПЦР

    Тотальную РНК экстрагировали с использованием реагента Trizol (Invitrogen). Общая РНК (100 нг на образец, в трех экземплярах) был подвергнут обратной транскрипции (M-MLV Reverse Transcriptase, Invitrogen) в соответствии с протоколом производителя. В Полученную кДНК анализировали с помощью термоциклера Applied Biosystems 7500-Fast. для количественной ПЦР (Q-PCR) TaqMan в стандартных условиях.Тест TaqMan включен Требуемые праймеры и зонды были приобретены в Applied Biosystems. Товар накопление оценивали сравнительным методом Ct (ΔΔCt метод), с бета-актином ( ActB ) в качестве эндогенного контроля для нормализация (Ливак и Шмитген, 2001).

    Статистический анализ

    Сравнение уровней экспрессии генов в линиях дикого типа и трансгенных линиях 724 и 732 оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа и попарных тестов t .Для оценки ассоциаций рассчитывались коэффициенты корреляции Спирмена. между SMO человека и экспрессией генов сети hedgehog мыши. Изменения в экспрессии генов сети hedgehog у животных Δ Ptch2 / + относительно дикого типа оценивали с использованием теста t . Для белка анализ экспрессии, средний процент клеток, экспрессирующих данный белок на данном генетическом фоне сравнивали с соответствующими контроли дикого типа с использованием критерия суммы рангов Вилкоксона.

    Для сравнения количества TEB и количества точек ветвления между железами дикого типа по сравнению с мышами MMTV-SmoM2 , среднее число на каждую железу было по сравнению с тестом t .Заболеваемость опухолями между диким типом и Мыши MMTV-SmoM2 сравнивали с использованием точного критерия Фишера.

    Для анализов образования маммосферы, значений эффективности образования маммосфер были логарифмически преобразованы и сравнивались между парными группами дикого типа и MMTV-SmoM2 животных с помощью парного t -теста. Единая маммосфера анализы трансплантации были выполнены, чтобы оценить частоту маммосферы, содержащие регенеративные стволовые клетки дикого типа по сравнению с ММТВ-SmoM2 мышей.Частоты регенерации сравнивали с использованием Точный тест Фишера.

    Анализ предельного разбавления был проведен для оценки частоты регенеративные стволовые клетки в препаратах первичных эпителиальных клеток молочной железы, а также с 95% -ным доверительным интервалом Вальда [Smyth G. (2006) Statmod: Statistical Моделирование. Пакет R версии 1.2.4. http://www.statsci.org/r]. Модель Пуассона одиночного попадания (SHPM) была адаптирована к данным предельного разбавления с использованием дополнительная логарифмическая обобщенная линейная модель (Bonnefoix et al., 1996).

    В клинических образцах человека корреляция между экспрессией PTCh2 или SMO и клинически значимых маркеров в DCIS, а также корреляция между Экспрессия PTCh2 и SMO ​​в DCIS и IBC была проверена на статистические значимость с использованием ранговой корреляции Спирмена. Все переменные в корреляционный анализ анализировался как непрерывные переменные. Сравнивались общие иммуногистохимические показатели экспрессии PTCh2 и SMO. между нормальными тканями, тканями DCIS и IBC с использованием критерия суммы рангов Вилкоксона.Статистический анализ проводился с помощью SAS (версия 9.1), SPLUS (версия 7.0) или R (версия 2.2.1). P значения 0,05 или меньше считались статистически значимый.

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    Внематочная экспрессия SMO приводит к дисплазии молочной железы у трансгенных мыши

    На основе нашей рабочей модели мы предположили, что конститутивная активация передача сигналов hedgehog в эпителии может привести к изменению развития протоков, измененная дифференцировка и, возможно, образование опухоли.Чтобы проверить эти гипотез, мы получили трансгенных мышей, экспрессирующих конститутивно активированный форма человеческого SMO (Xie et al., 1998) селективно в эпителии молочных желез под контролем Промотор MMTV [Tg (MMTV-SmoM2) ].

    При полном анализе железы мышей дикого типа в возрасте 5 недель показали нормальная морфология TEBs и подчиняющихся протоков (Рис. 1А). Напротив, TEB MMTV-SmoM2 мышей часто демонстрировали чрезмерное почкование на шее TEB (рис.1Б) и увеличение количества TEB (рис. 1C) ( P = 0,05). При гистологическом анализе железы дикого типа показали нормальную структуру TEB (рис. 1D). Напротив, ∼30% TEB в железах MMTV-SmoM2 показали неорганизованные слои клеток кожи и тела (Рис. 1E).

    Рис. 1.

    Целостный и гистологический анализ молочных желез дикого типа и мышей MMTV-SmoM2 . ( A ) Цельное крепление, показывающее нормальный TEB array от мыши дикого типа в возрасте 5 недель.Терминальные конструкции отмечен звездочкой; боковые почки отмечены стрелками. ( B ) Цельное крепление демонстрирующий массив TEB от трансгенной мыши MMTV-SmoM2 через 5 недель возраст. Символы соответствуют описанию в A. ( C ) Количественное определение номера TEB в дикого типа по сравнению с мышами MMTV-SmoM2 в возрасте 5 недель. ( D ) Гистологический препарат TEB в железе дикого типа с организованной крышкой и слои клеток тела, а также нормальная перидуктальная строма, конденсирующаяся вокруг шейка ТЭБ (стрелка).( E ) Гистологический препарат TEB в MMTV-SmoM2 трансгенная железа с аномальной гистологической ассоциацией с фенотипом с боковым почкованием (стрелка). TEB также могут показывать неорганизованный предел и слои клеток тела (вставка). ( F ) Цельное крепление от 10-недельного ребенка мышь дикого типа, демонстрирующая нормальный рисунок протоков и протоки с тупыми концами (стрелка). ( G ) Цельное крепление от 10-недельного ребенка MMTV-SmoM2 мышь, показывающая увеличение бокового почкования и ветвления (стрелка).Вставка показывает сохранившиеся TEB-подобные структуры. ( H ) Анализ точки ветвления и количественная оценка сохраненных TEB-подобных структур в возрасте 10 недель как функция генотипа. ( I ) Гистологический препарат здоровой зрелой проток в железе дикого типа. ( J ) Гистологический препарат зрелого воздуховод в сальнике ММТВ-SmoM2 . На вставке показаны сохранившиеся структуры типа TEB. (стрелки). ( K , L ) Двойная иммунофлуоресценция для SMO и SMA в (K) дикого типа и (L) MMTV-SmoM2 протоков.Стрелки указывают SMO-экспрессирующие клетки. Масштабные линейки: 50 мкм.

    В возрасте 10 недель протоки дикого типа имели простой рисунок и протоки структура (рис. 1F). К напротив, у трансгенных мышей MMTV-SmoM2 обнаружена одна или несколько желез с усиленное боковое бутонирование (рис. 1G) и увеличенное ветвление с помощью анализа точек ветвления (Рис. 1H) ( P = 0,04). Приблизительно 60% трансгенных мышей показали сохранение TEB-подобных структур. (Рис. 1G, вставка, и Рис. 1H).

    В возрасте 10 недель протоки желез дикого типа (Рис.1I) показал нормально гистоархитектура. Протоки желез MMTV-SmoM2 показали гистологию. соответствовало усилению бокового бутонирования, но выглядело нормальным в отношении слои просвета и миоэпителиальных клеток (Рис. 1J), и не показывал протоки с множественными слоями просветного эпителия, характерными для Δ Ptch2 / + мышей (Lewis et al. al., 1999) (см. также рис. 3E, F). Количество слоев люменальных и миоэпителиальных клеток подтверждено. путем иммуноокрашивания на актин гладких мышц (SMA) (Рис.1К, Л) и р63 (не показано). Сохраненные TEB-подобные структуры имели гистоархитектуру, аналогичную TEB, но слой клеток тела обычно был только 2-4 слоя клеток (Рис. 1J, вставка).

    По результатам промежуточного анализа продолжающегося исследования образования опухолей, опухоли не был обнаружен в когорте девственных мышей дикого типа старше 52 недель ( n = 84), или в когорте мышей MMTV-SmoM2 в возрасте из линии 724 ( п, = 43). Две опухоли были обнаружены в когорте MMTV-SmoM2 мышей из линии 732 ( n = 80).Однако это частота образования опухолей статистически не отличается от дикого типа ( P = 0,4). Таким образом, экспрессия MMTV-SmoM2 у девственных мышей не приводят к высокочастотному образованию опухолей.

    Наш первоначальный скрининг показал, что только небольшой процент эпителиального клетки мышей MMTV-SmoM2 экспрессировали определяемые уровни белка SMO. В соответствии с этим наблюдением, Q-PCR не обнаружила значительных изменений в экспрессия генов сети hedgehog, за возможным исключением Ptch2 в строке 732 (см. Рис.S1 в дополнительном материале). Ген анализ экспрессии у мышей Δ Ptch2 / + соответствовал приводит к получению мышей MMTV-SmoM2 . У мышей Δ Ptch2 / + с за исключением Hip1 , экспрессия которого с помощью Q-PCR была увеличена в 2 раза выше дикого типа ( P = 0,049), Δ Ptch2 гетерозиготность была также недостаточно, чтобы вызвать экспрессию других генов сети hedgehog (см. Рис. S1 в дополнительном материале).

    Фиг.2.

    Двойная иммунофлуоресцентная деконволюционная микроскопия для SMO и PTCh2 в дикого типа и MMTV-SmoM2 трансгенных молочных желез. Выражение СМО ( A , D ), ПТЧ2 ( B , E ) и объединенные трехцветные изображения, включая контрастное окрашивание DAPI ( C , F ) для дикого типа (A-C) и трансгенные (D-F) молочные железы MMTV-SmoM2. (A) SMO не обнаруживается. выражение. (B) Почти однородное выражение PTCh2.(C) Слияние A и B. (D) Площадь протока трансгенной железы демонстрирует эктопическую экспрессию SMO. (E) ПТЧ2 экспрессия в том же протоке, показывающая межклеточную вариацию в окрашивании PTCh2. (F) Слияние D и E, показывающее (отмечены стрелкой) ячейки SMO ​​ + , в которых PTCh2 находится умеренно повышен относительно SMO клеток. Шкала шкалы: 50 мкм м.

    Рис. 3.

    Пролиферация и апоптоз, опосредованный каспазой-3, как функция генотипа в 10-недельном возрасте. Каждый маркер отображается вверху столбца, к которому это применимо. Показано, что генотип мыши, от которой произошла железа, слева от строки, к которой он применяется. Стрелками выделены окрашенные клетки или участки эпителия, экспрессирующие маркер. ( A ) BrdU и Ki67 (врезка) окрашивание по дикому типу. ( B ) Окрашивание расщепленной каспазой-3 показывает редкое апоптотические клетки. ( C ) Окрашивание BrdU и Ki67 (вставка) в ММТВ-SmoM2 сальник. ( D ) Окрашивание расщепленной каспазой-3, показывающее редкая апоптотическая клетка.( E , F ) Окрашивание BrdU и расщепленной каспазой-3, соответственно, в сальнике Δ Ptch2 / + , отображающем характеристику протоковый фенотип.

    Поскольку изменения экспрессии генов в небольшом количестве клеток могут быть замаскированы используя мРНК или белок, полученный из целых молочных желез, необходимо было оценить экспрессию трансгена и активацию передачи сигналов двойным иммунофлуоресцентный анализ на SMO и PTCh2. Повышенное выражение Ptch2 — мРНК или белок — можно наблюдать в ответ на средний и высокий уровни активации ежовой сети (Хупер и Скотт, 2005 г.).

    В то время как SMO не определялся в протоках желез дикого типа через 10 недель возраст (рис. 2А), ПТЧ2 был почти равномерно выявляется в точечных очагах в цитоплазме эпителиальных клеток методом деконволюционной микроскопии (рис. 2Б, В). У мышей MMTV-SmoM2 протоки с измененной морфологией в целом продемонстрировал детектируемую экспрессию белка SMO (Рис. 2D). Окрашивание было мозаичным, со средним значением только 5,7% всех эпителиальных клеток, демонстрирующих обнаруживаемую SMO выражение (рис. 2F). В большинстве В клетках, экспрессирующих SMO, экспрессия PTCh2 в значительной степени ассоциировалась с мембраной. и был слегка или умеренно повышенным по сравнению с соседними SMO-отрицательными клеток, что соответствует среднему и высокому уровню активации передачи сигналов в SMO-положительные клетки (рис.2E, F).

    Потеря PTCh2 и активация SMO увеличивают пролиферацию в молочной железе железа in vivo

    Затем мы сравнили уровни включения BrdU и паттерны экспрессии для расщепленная каспаза-3, рецептор эстрогена (ER) и рецептор прогестерона (PR), с использованием желез 10-недельного возраста MMTV-SmoM2 , Δ Ptch2 / + и контрольные мыши дикого типа (рис. и см. Таблицу S1 в дополнительном материале). Мы не обнаружили изменений в ER или экспрессия PR между диким типом и либо MMTV-SmoM2 , либо Δ Ptch2 / + мышей, но обнаружено значительное увеличение BrdU включение как в MMTV-SmoM2, так и в (4.4%) и Δ Ptch2 / + мыши (11,3%) по сравнению с контрольными однопометниками дикого типа (∼0,6%) (Рис. 3, A в сравнении с C, E). Повышенные скорости включения BrdU в железах MMTV-SmoM2 были подтверждено окрашиванием на маркер пролиферации Ki67 (Mki67 — Mouse Genome Informatics), который был обнаружен всего в 6,2% клеток дикого типа. (Рис. 3А, вставка), а у 31,3% клеток в железах MMTV-SmoM2 (Рис. 3C, вставка и см. Таблицу S1 в дополнительном материале).

    Фиг.4.

    Двойной иммунофлуоресцентный анализ мышей MMTV-SmoM2 через 10 недель возраста. ( A ) SMO-Ki67 не показывает совместной локализации. ( Б ) СМО-ЭР не показывает колокализации. ( C ) ER-Ki67 показывает низкую частоту совместная локализация, подтвержденная двойным окрашиванием BrdU-ER (вставка, стрелка). ( D ) ER-CK6 демонстрирует высокочастотную колокализацию. ( E ) Воздуховод показывает эктопическую экспрессию CK6 (стрелки), но не обнаруживает экспрессию SMO.(Вставка) Область высокой экспрессии SMO ​​без экспрессии CK6 (стрелка).

    Поскольку мутант MMTV-SmoM2 не воспроизводил Δ Ptch2 / + фенотип, мы ожидали наблюдать компенсаторную увеличение гибели клеток для компенсации увеличения пролиферации. Железы дикого типа показали низкие уровни окрашивания расщепленной каспазой-3 (<1%) (Рис. 3B). Вопреки ожиданий, мышей MMTV-SmoM2 не показали увеличенного каспаза-3-опосредованный апоптоз (рис.3D). В железах мышей Δ Ptch2 / + также не обнаружено изменение экспрессии расщепленной каспазы-3 в процентах от общего эпителиального клетки (рис. 3F). Таким образом причина накопления пролиферирующих клеток в железах Δ Ptch2 / + мышей, но не накапливаются в железах мышей MMTV-SmoM2 , остается неясно, но может быть связано с апоптозом или аутофагией, не опосредованным каспазой-3.

    Экспрессия и пролиферация трансгена MMTV-SmoM2 не совместить

    Наблюдение, что экспрессия SMO ограничена, но морфологические дефекты и экспрессия маркеров распространения были широко распространены, что заставило нас задуматься о какая степень экспрессии трансгена коррелирует с пролиферацией и гормоном рецепторный статус.Мы провели двойное иммунофлуоресцентное окрашивание на SMO, Ki67, и ER, и количественное выражение коэкспрессии в парных комбинациях. В целом, SMO был экспрессирован в 5,7% всех эпителиальных клеток, тогда как Ki67 был экспрессирован в 31,3% эпителиальных клеток. Однако SMO и Ki67 не сотрудничали. (Рис. 4A). Мы также обнаружили, что Экспрессия SMO не сочеталась с ER (Рис. 4B), при этом 33,0% клеток показывает исключительно выражение ER. В отличие от желез дикого типа, ER и Ki67 колокализованы с низкой, но измеримой частотой (1.0%) в железах трансгенных мыши (рис. 4C и см. таблицу S1 в дополнительном материале). Пролиферация клеток ER + составила подтверждено совместным окрашиванием на ER и BrdU (Рис. 4C, вставка).

    Мыши MMTV-SmoM2 обнаруживают измененные эпителиальные клетки дифференциация

    Кератин 6 (CK6; KRT6), маркер примитивных клеток-предшественников (Гримм и др., 2006; Stingl et al., 2005), является экспрессируется главным образом в клетках ER + в слое клеток тела TEB, и очень редко в дифференцированных протоках зрелых желез (Гримм и др., 2006). В качестве Ожидается, что в зрелых протоках 10-недельных мышей дикого типа экспрессия SMO была не обнаруживаемый, а СК6 наблюдался нечасто (7,5%) и на очень низких уровнях (см. Таблицу S1 в дополнительном материале). Однако в 10-недельном возрасте MMTV-SmoM2 мышей, экспрессия CK6 легко обнаруживалась в ~ 20% эпителиальные клетки (рис. 4D, E). Совместное окрашивание CK6 и ER продемонстрировало, что большинство CK6 + ячейки (82,0%) также были ER + (Рис. 4D). Не было совместная локализация SMO с СК6 (рис.4Е со вставкой). Таким образом, трансген MMTV-SmoM2 был экспрессируется до обнаруживаемых уровней только в непролиферативном ER СК6 ячеек.

    MMTV-SmoM2 увеличивает долю образующих маммосферу клетки молочных желез трансгенных мышей in vivo

    Чтобы определить, показали ли трансгенные мыши MMTV-SmoM2 изменение частота стволовых клеток и клеток-предшественников относительно дикого типа контроля, мы провели первичные анализы образования атмосферы (Донту и др., 2003; Донту и Вича, 2005). В четыре из пяти независимых, парных, первичных клеточных препаратов, полученных из клеток от мышей MMTV-SmoM2 показали ~ 2-кратное увеличение процента клеток, способных образовывать первичные маммосферы (среднее исходное значение = 0,76%) по сравнению с клетками, выделенными из контрольных мышей из однопометников дикого типа (среднее значение = 0,38%) ( P = 0,02, парный t -тест) (Рис. 5A, B). Не было различия в размере или форме маммосферы между двумя генотипами (Рис.5С).

    Чтобы проверить, что первичные молочные железы содержат регенеративную молочную железу эпителиальных стволовых клеток, мы трансплантировали одиночные маммосферы, полученные из дикого типа и мышей MMTV-SmoM2 на контрлатеральные очищенные жировые подушечки 3-недельные мыши-хозяева. Маммосферы обоих генотипов показали регенеративный потенциал, с 2 из 13 (15%) маммосфер дикого типа (Рис. 5D, левая панель) и 5 из 15 (33%) ММТВ-SmoM2 маммосфер (Рис. 5D, правая панель), способный регенерирующих протоковых деревьев.Эти частоты регенерации не были статистически отличаются друг от друга ( P = 0,40, точное значение Фишера тест). Морфология протока в выростах MMTV-SmoM2 согласовывалась. изменено по сравнению с диким типом в соответствии с фенотипом наблюдается у интактных мышей.

    Рис. 5.

    Влияние MMTV-SmoM2 на формирование и регенерацию атмосферы молочной железы. ( A ) Попарное сравнение логарифмически преобразованных значения эффективности образования атмосферы для пяти парных наборов первичных препараты эпителиальных клеток. Клетки MMTV-SmoM2 показали 2-кратное повышение эффективности образования маммосферы по сравнению с клетками дикого типа в четырех из пяти пар образцов. Условные обозначения: белые кружки, ММТВ-SmoM2 ; красные закрашенные кружки, ММТВ-SmoM2 среднее; открытые треугольники, дикий тип; синие закрашенные треугольники, среднее значение дикого типа. ( B ) Статистическая оценка эффективность формирования атмосферы в зависимости от генотипа, включая все пять парные образцы показаны в A. ( C ) Микрофотографии репрезентативных маммосферы от мышей дикого типа и мышей MMTV-SmoM2 .( D ) Микрофотографии репрезентативных выростов пересаженных маммосфер получены от мышей дикого типа и мышей MMTV-SmoM2 . ( E ) Анализ трансплантации с ограниченным разведением в зависимости от генотипа. ( F ) Микрофотографии репрезентативных наростов из трансплантации с ограниченным разведением (100 клеток), полученные от дикого типа и ММТВ-SmoM2 и мышей соответственно. Врезка показывает сильно затронутый вырост с усилением боковых бутонов и ветвлений.

    Экспрессия трансгена MMTV-SmoM2 снижает частоту регенеративные стволовые клетки in vivo

    Поскольку анализы образования атмосферы являются косвенным показателем частота стволовых клеток (например, с многолинейной дифференцировкой вместимость), и поскольку мамы также могут быть получены из типы клеток с ограниченным клонированием (например, только из просвета и только миоэпители клетки-предшественники), возможно, что 2-кратное увеличение эффективность образования маммосферы в клетках, полученных от мышей MMTV-SmoM2 может быть не из-за увеличения доли регенеративных стволовых клеток в vivo, а скорее к увеличению выживаемости (или активности) других типы клеток, инициирующих маммосферу, при росте, не зависящем от закрепления условия.Чтобы устранить эту возможность, мы провели предельное разбавление. трансплантационный анализ, предназначенный для выявления различий в соотношении клетки с регенеративной способностью напрямую (Рис. 5E).

    Для обоих генотипов всего 25 клеток были способны регенерировать протоковый деревья. Однако процент успешных трансплантаций (‘take rate’) был ниже. в клетках, полученных от мышей MMTV-SmoM2 , когда менее 200 клеток на железы были введены. Используя модель распределения Пуассона с одним попаданием, мы оцениваем частота регенеративных стволовых клеток в эпителии дикого типа составляет 1 ствол ячейка на 106 ячеек (рис.5E). Частота регенеративных стволовых клеток в эпителии MMTV-SmoM2 составила уменьшилась в ~ 2,5 раза, до 1 стволовой клетки на 255 клеток. Опять же, морфология протока в наростах ММТВ-SmoM2 последовательно изменены по сравнению с дикого типа (рис. 5F).

    Передача сигналов Hedgehog в груди человека изменена с высокой частотой рак

    Чтобы оценить потенциальную роль PTCh2 и SMO ​​в развитии рака груди человека, мы провели иммуногистохимическое исследование экспрессии PTCh2 и SMO ​​в панель нормальной, протоковой карциномы in situ (DCIS) и инвазивного рака груди (IBC) образцы (рис.6). ПТЧ2 был обнаружен по всему эпителию (Рис. 6A), а в изолированном стромальные клетки нормальной груди. Напротив, экспрессия PTCh2 была снижена или отсутствует в ~ 50% DCIS (Рис. 6B) и IBC (Рис. 6C). И наоборот, SMO было не обнаруживается в нормальной груди (рис. 6D), но эктопически экспрессируется в ~ 70% DCIS и ~ 30% IBC (рис. 6E, F). Для обоих белков, общие баллы между DCIS и IBC значительно отличались от друг друга (SMO, P = 0,0003; PTCh2, P = 0,0001; Wilcoxon критерий суммы рангов) (рис.6G). К Анализ ранговой корреляции Спирмена, экспрессия ни PTCh2, ни SMO коррелировали с гистологической степенью (только DCIS), ни с выражением каких-либо протестированных клинически значимых маркеров. Выражение PTCh2 не было значительно коррелировал с экспрессией SMO в DCIS или IBC.

    Рис. 6.

    Экспрессия белков PTCh2 и SMO ​​при раке груди человека. Типичные образцы экспрессии показаны с общими иммуногистохимическими показателями. баллы для выборки, в скобках указаны показатели доли и интенсивности.PTCh2 легко обнаруживается в нормальном эпителии молочной железы и изолированной строме. клеток ( A ), но демонстрирует относительную потерю эпителия при DCIS ( B ) и IBC ( C ) ( P <0,0001). Выражение SMO не определяется в нормальной груди ( D ), но обнаруживается в цитоплазме в ~ 70% DCIS ( E ) и ~ 30% IBC ( F ) ( P <0,0001). ( G ) Средние общие баллы IHC для SMO и PTCh2 в клинических образцах груди человека.

    SMO-положительные клетки редко пролиферируют в груди человека рак

    Чтобы изучить взаимосвязь между выражением PTCh2 или SMO ​​и пролиферации рака груди человека, мы провели двойную иммунофлуоресценцию анализ PTCh2-Ki67 и SMO-Ki67 в обоих DCIS (Рис. 7A-C, G, H) и IBC (Рис. 7D-F, I, J). Поражения в экспрессия PTCh2 от низкой до неопределяемой, демонстрирует различную степень Ki67 окрашивание (рис. 7А, Г). В опухолях экспрессирующие PTCh2 (рис.7B, C, E, F), была обширная совместная локализация с Ki67 маркер распространения. Однако в опухолях, экспрессирующих SMO (Рис. 7G-J), выражение SMO редко колокализуется с маркером пролиферации Ki67 (Рис. 7K).

    ОБСУЖДЕНИЕ

    В этой статье мы показываем, что экспрессия конститутивно активированного человеческого SMO (SmoM2) под контролем промотора MMTV у трансгенных мышей приводит к протоковые дисплазии, отличные от дисплазий, вызванных Δ Ptch2 гетерозиготность, несмотря на повышенную пролиферацию в обеих моделях.SMO выражение редко колокализуется с маркером пролиферации Ki67, и активация не происходила. достаточно, чтобы вызывать опухоли с высокой частотой. Активация SMO привела к изменению дифференциации, а также к усиленному первичному формированию атмосферы эффективность. Однако анализ трансплантации с ограниченным разведением показал снижение частоты регенеративных стволовых клеток у MMTV-SmoM2 эпителий относительно дикого типа. В клинических образцах человека сеть ежей экспрессия генов часто и рано изменяется при раке груди разработка.Как и у мышей MMTV-SmoM2 , SMO редко колокализуется с Ki67. при опухолях груди. Взятые вместе, эти данные согласуются с нашей моделью. что передача сигналов hedgehog должна быть предотвращена в зрелых протоках девственных мышей, и предполагают, что он также обычно неактивен в зрелых протоках человека. Таким образом, эктопическая передача сигналов hedgehog может способствовать раннему развитию рака груди путем стимулирования распространения и увеличения пула компетентных клетки, способные к независимому от закрепления росту.

    В свете наших ранее опубликованных результатов трансплантации (Lewis et al., 1999), неудача из MMTV-SmoM2 , чтобы резюмировать Δ Ptch2 / + гиперпластический фенотип не был полностью неожиданным. В этих экспериментах величина Δ Фенотип Ptch2 / + можно частично воспроизвести, но только когда была пересажена вся молочная железа — трансплантация эпителия фрагментов в очищенные жировые подушечки мышей дикого типа не приводили к протоковому дисплазия. Эти результаты привели к интерпретации, что величина Δ Фенотип Ptch2 / + был обусловлен прежде всего потерей функции у строма молочной железы.Поскольку трансген MMTV-SmoM2 экспрессируется селективно в эпителии молочных желез, стромальная активация ежа сигнализация здесь не тестировалась. Таким образом, две модели напрямую не сопоставимы. Несмотря на эти различия, наши результаты ясно демонстрируют что гетерозиготность Δ Ptch2 функционально не эквивалентна Активация SMO исключительно в эпителии молочных желез.

    Рис. 7.

    Двойной иммунофлуоресцентный анализ PTCh2-положительных и SMO-положительных DCIS человека и IBC. ( A-F ) ПТЧ2-Ki67 в DCIS и IBC. Показаны характерные образцы окрашивания, которые указывают на обширное совместная локализация PTCh2 с Ki67 в тех образцах, которые экспрессируют определяемые ПТЧ2. ( G-J ) SMO-Ki67 в DCIS и IBC. Типичные образцы окрашивания показаны, что указывает на редкую совместную локализацию SMO с Ki67 в этих образцах. выражающий обнаруживаемый SMO. Стрелки и стрелки в G обозначают SMO + клеток и Ki67 + клеток соответственно. ( K ) Количественный анализ колокализации SMO-Ki67 в DCIS и IBC.

    У 10-недельных мышей MMTV-SmoM2 мы демонстрируем изменение железы морфология целых препаратов, а также широко распространенные изменения в экспрессия маркера (Ki67, включение BrdU и CK6) на протяжении гистологического исследования. препараты пораженных желез. Однако только ~ 5,7% всех эпителиальных клетки экспрессировали детектируемые уровни белка SMO. Есть как минимум три возможные интерпретации этих результатов.

    Во-первых, самая простая интерпретация состоит в том, что SMO фактически выражается только и активен в небольшом проценте клеток у мышей MMTV-SmoM2 .Этот Затем интерпретация приводит к интригующей гипотезе о том, что активность SMO в эти несколько клеток способствуют сохранению клеток ER + CK6 + , и косвенно стимулирует распространение через неопределенную паракринную передачу сигналов фактор (или факторы). В настоящее время мы проверяем эту гипотезу в серии эксперименты по смешиванию клеток in vitro и трансплантации in vivo, аналогичные тем недавно использовался для демонстрации паракринных сигнальных функций эстрогена и рецепторы прогестерона во время развития молочной железы (Брискен и др., 1998; Mallepell et al., 2006). В Кроме того, мы используем альтернативные модели, в которых SMO-активность может быть манипулировали in vivo (Du et al., 2006; Jeong et al., 2004 г.).

    Вторая возможность состоит в том, что SMO выражается и активен в более чем 5,7% клеток, но экспрессия этого белка SMO ниже предела обнаружение. Действительно, доступные антитела должны использоваться при относительно высоких концентрации и не могут обнаружить SMO в некоторых тканях, которые, как известно, имеют сигнальная активность (например,E14 эмбрион, волосяной фолликул, толстая кишка) (не показано). Этот возможность не может быть исключена с учетом имеющихся в настоящее время реагентов. Однако если правда, эта интерпретация требует, чтобы активности низкого уровня было недостаточно индуцировать экспрессию PTCh2 в большинстве клеток (Хупер и Скотт, 2005 г.) (Рис. 2 и см. Рис. S1 в дополнительный материал).

    Третья интерпретация заключается в том, что основной эффект эктопической экспрессии SMO происходит в TEB или рядом с ним и приводит к необратимому изменению судьбы клеток.Это потребует, чтобы постоянное изменение привело к деактивации Промоутер MMTV, такой что уже не выражается. Эта возможность рассматриваются с использованием альтернативных моделей, в которых деятельность SMO может контролироваться в темпорально-регулируемый способ (Du et al., 2006; Jeong et al., 2004 г.).

    Что касается нормального развития молочной железы, наши данные и данные Liu et al. al. (Liu et al., 2006) являются в соответствии с нашей рабочей моделью, в которой передача сигналов hedgehog может быть активна в растущий TEB, но передача сигналов в зрелых протоках мыши дикого типа (Lewis and Veltmaat, 2004; Льюис и Висбаль, 2007).Отсутствие активированной передачи сигналов hedgehog в зрелых протоках поддерживается сниженными уровнями мРНК Ptch2 в дифференцированных протоках относительно TEB, отсутствие детектируемой экспрессии белка SMO и неспособность определить функцию гена Gli в эпителии молочных желез у постнатальных животных (Hatsell and Cowin, 2006; Льюис и др., 2001; Льюис и Велтмаат, 2004). Тем не менее, необходимы окончательные эксперименты, чтобы определить, активно ли сигнальные функции hedgehog в эпителии во время постнатального протока разработка никогда не проводилась (Льюис и Висбал, 2007).Мы в настоящее время анализируют условные нулевые мутанты как Ptch2 , так и Smo , что должно позволить нам окончательно протестировать нашу модель (Эллис и др., 2003; Long et al., 2001).

    Анализы образования атмосферы — мощное новое дополнение к нашему экспериментальный арсенал для оценки типов стволовых клеток и клеток-предшественников (Донту и др., 2003; Youn et al., 2005). Тем не мение, Важным предостережением для этого анализа является тот факт, что не все маммосферы происходит из регенеративных стволовых клеток.Использование нормального эпителия молочной железы человека клетки, некоторые маммосферы происходят из мультипотентных клеток, что приводит к как миоэпителиальные, так и люминальные клетки при дифференцировке в культуре. Молчаливо предполагается, что эти мультипотентные инициирующие маммосферу клетки представляют собой регенеративные стволовые клетки. Другие маммосферы происходят из самообновляющиеся предшественники с ограниченным по происхождению, которые способны к дифференцируясь в колонии миоэпителиальных или только просветных клеток. Эти Считается, что клетки, инициирующие маммосферу, представляют собой более дифференцированные нижестоящие клетки-предшественники, которые не должны обладать регенеративным потенциалом.К сожалению, регенеративный потенциал любой из этих популяций не может быть официально протестирован с существующей технологией ксенотрансплантата; Таким образом частота регенеративных стволовых клеток в нормальной молочной железе человека не известен.

    К счастью, технические ограничения, присущие использованию молочной железы человека эпителиальные клетки не применяются к эпителиальным клеткам молочной железы мышей, где они можно напрямую проверить, содержат ли маммосферы (и, следовательно, может быть получено из регенеративных стволовых клеток с использованием единой атмосферы трансплантации, а также непосредственно оценить долю регенеративные стволовые клетки, присутствующие в молочной железе.По нашим результатам с использованием мышиных клеток доля маммосфер, содержащих регенеративные стволовые ячеек составляет примерно 15-33%. Таким образом, оставшиеся 67-85% маммосфер составляют вероятно, происходит из нижележащих типов клеток-предшественников, не имеющих регенеративный потенциал. Насколько нам известно, это первые данные для непосредственно демонстрируют регенеративную способность одиночных маммосфер.

    Учитывая, что по крайней мере три субпопуляции клеток, инициирующих маммосферу известны, что существуют у людей, и что аналогичные подмножества клеток могут существуют у мышей, мы не верим, что наши результаты образования атмосферы демонстрируя примерно двукратное увеличение эффективности образования атмосферы, а наши данные трансплантации с ограниченным разведением показывают ~ 2.5-кратное снижение частота регенеративных стволовых клеток у мышей MMTV-SmoM2 , составляет противоречивый. Наша интерпретация образования маммосферы и Лимитирующие данные трансплантации разведением — это выражение MMTV-SmoM2 может способствовать дифференцировке стволовых клеток в нижележащих пулы пролиферирующих клеток-предшественников. Исходя из наших данных об экспрессии генов in vivo, мы представить доказательства того, что мы увеличиваем пул пролиферативных ER CK6 клеток, а также пул ER + CK6 + ячейки, которые делятся с более низкой частотой.Эти пулы пролиферирующих клеток могут быть способны к образованию атмосферы, но могут быть неспособность регенерировать молочную железу после трансплантации.

    Возможное ограничение вторичных анализов образования маммосферы для оценка изменений способности к самообновлению у трансгенных мышей MMTV была раскрытый. В наших руках экспрессия трансгена не была обнаружена в первичных маммосферы методом иммунофлуоресценции (не показано). Из-за этого вторичные анализы формирования атмосферы для проверки изменений в самообновлении стволовых клеток как последствия экспрессии трансгена во время первичного культивирования маммосферы были не считается надежным.Таким образом, нашу мышь сложно сравнивать данные о формировании атмосферы непосредственно с данными Liu et al. (Liu et al., 2006), который продемонстрировали повышенное образование первичной и вторичной маммосферы в ответ к обработке рекомбинантным лигандом SHH с использованием клеток человека. Мы в настоящее время повторение этих экспериментов с использованием первичных эпителиальных клеток молочной железы мышей для согласовать эти два набора данных.

    Что касается заболевания груди человека, то есть некоторые данные, позволяющие предположить роль для измененной передачи сигналов hedgehog при раке молочной железы.Раннее исследование показало Ptch2 мутации в двух из семи случаев рака груди человека (Xie et al., 1997). Кроме того, полиморфизм Ptch2 был связан с увеличением груди. риск рака, связанный с использованием оральных контрацептивов (Chang-Claude et al., 2003). Совсем недавно анализ сравнительной геномной гибридизации (CGH) показал, что потеря генома в локусе Ptch2 была четвертой по частоте встречаемости. обнаружено изменение среди генов-супрессоров опухолей, выявленных в ходе исследования, встречается в 19% случаев рака груди у человека и в 33% раковых клеток груди линии (Naylor et al., 2005). Однако никаких мутаций в других компонентах сети не обнаружено. рак груди (Воречовский и др., 1999). Недавнее исследование иммуногистохимического окрашивания показало, что передача сигналов hedgehog активируется в большинстве случаев инвазивного рака груди у человека на основе эктопической экспрессии PTCh2 и ядерного GLI1 (Кубо и др., 2004). Тем не мение, два других исследования показывают потерю PTCh2 во многих случаях, возможно, частично из-за метилирование промотора (Kubo et al., 2004; Мукерджи и др., 2006; Wolf et al., 2007). Наконец, ингибитор передачи сигналов hedgehog циклопамин ингибирует рост некоторых линий клеток груди in vitro (Кубо и др., 2004; Mukherjee et al., 2006). Однако специфичность циклопамина в дозах, необходимых для роста торможение остается открытым вопросом (Mukherjee et al., 2006).

    Наши данные показывают потерю экспрессии белка PTCh2 в ~ 50% DCIS и IBC наиболее согласуются с результатами массива CGH, а также с последними данные иммуноокрашивания и метилирования (Kubo и другие., 2004; Мукерджи и др. др., 2006; Вольф и др., 2007), но существенно отличаются от результатов иммуногистохимического исследования. Кубо и др. (Кубо и др., 2004 г.). Причина расхождений между этими исследованиями: неясно, но может быть связано с различными стратегиями поиска антигена использовал. На сегодняшний день преобладание данных указывает на то, что PTCh2 утерян или снижается в ~ 50% случаев рака груди. Измененное выражение SMO у человека рак груди ранее не обнаруживался. Учитывая, что SMO не было обнаруживается в нормальной ткани человека или мыши, но легко обнаруживается в MMTV-SmoM2 мышей, мы уверены в специфичности двух используемые антитела.

    Наше наблюдение, что экспрессия белка SMO не часто колокализируется с маркерами пролиферации либо в модели мыши MMTV-SmoM2 , либо в опухоли груди у человека были неожиданными. Эти наблюдения необходимо согласовать с данные, предполагающие прямую роль передачи сигналов hedgehog в нормальных стволовых клетках человека самообновление (Liu et al., 2006), и с сообщениями о появлении активации передачи сигналов hedgehog. для увеличения пролиферации непосредственно в других типах клеток (например, Детмер и др., 2005; Hutchin et al., 2005; Маклин и Кроненберг, 2005; Пальма и др., 2005). В любом В этом случае сходство паттернов окрашивания SMO относительно пролиферации маркеры как на мышиных, так и на человеческих моделях предполагают, что наши Трансгенная модель MMTV-SmoM2 отражает важные аспекты человеческого биологии опухоли молочной железы, и поэтому она будет полезной моделью для изучение основного механизма регулирования ежовой сети поведение стволовых клеток / клеток-предшественников в развитии молочных желез и груди рак.

    Дополнительный материал

    Дополнительные материалы к этой статье доступны на http://dev.biologies.org/cgi/content/full/134/6/1231/DC1

    Благодарности

    Авторы выражают огромную благодарность докторам Джеффри Розену, Гэри Чамнессу и Йи Ли. за критические комментарии к рукописи. Работа поддержана грантами. из Национального института здоровья P01-CA30195 (в M.T.L.) и P50-CA58183 (в округ Колумбия) и из Министерства обороны (IDEA) 17-00-1-0477 (в адрес М.Т.Л.).

    Сноски

      • Принята 3 января 2007 г.

    Ссылки

    1. Оллред, Д. К., Харви, Дж. М., Берардо, М. и Кларк, Г. М. (1998). Прогностические и прогностические факторы рака груди по иммуногистохимический анализ. Мод. Патол. 11 155 -168.

    2. Bonnefoix, T., Bonnefoix, P., Verdiel, P. и Sotto, J.J. (1996). Подбор экспериментов по предельному разбавлению с обобщенными линейные модели приводят к проверке предположения Пуассона об одном срабатывании. J. Immunol. Методы 194,113 -119.

    3. Бриско, Дж. И Теронд, П. (2005). Ежик сигнализация: от кутикулы дрозофилы до противораковых препаратов. Dev. Ячейка 8 143 -151.

    4. Брискен, К., Парк, С., Васс, Т., Лайдон, Дж. П., О’Мэлли, Б.W. и Вайнберг, Р. А. (1998). Паракринная роль эпителиальный рецептор прогестерона в развитии молочной железы. Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки 95 5076 -5081.

    5. Чанг-Клод, Дж., Даннинг, А., Шницбауэр, У., Гальмбахер, П., Ти, Л., Вайст, М., Чалмерс, Дж., Земзум, И., Харбек, Н., Фароа, П. Д. и др. al. (2003). Патченный полиморфизм Pro1315Leu (C3944T) может модулировать связь между использованием оральных контрацептивов и раком груди риск.Int. J. Рак 103 779 -783.

    6. Чао, М. В. (2003). Рецепторы зависимости: какие это механизм? Sci. STKE 2003 г., PE38.

    7. Чен, М. С., Вудворд, В. А., Бехбод, Ф., Педдибхотла, С., Альфаро М. П., Бухгольц Т. А. и Розен Дж. М. (2007). Wnt / бета-катенин опосредует радиационную резистентность положительных по антигену-1 стволовых клеток предшественники в иммортализованной клеточной линии молочной железы.J. Cell Sci. 120 468 -477.

    8. Коэн, М. М., младший (2003). Ежик сигнальный сеть. Являюсь. J. Med. Genet. А 123, 5-28.

    9. Дэниел, К. В. и Зильберштейн, Г. Б. (1987). Биология развития молочной железы. В молочной железе Гланд (редактор М. К. Невилл и К. В. Дэниел), стр. -36. Нью-Йорк: Пленум.

    10. Деом, К.Б., Фаулкин, Л. Дж., Младший, Берн, Х. А. и Блэр, П. Б. (1959). Развитие опухолей молочной железы из гиперпластических альвеолярные узелки, трансплантированные в жировые подушечки молочных желез женщин C3H мышей. Cancer Res. 19 515 -520.

    11. Детмер К., Томпсон А. Дж., Гарнер Р. Э., Уокер А. Н., Гаффилд, В. и Даннави, Х. (2005). Ёжик сигнализация и контроль клеточного цикла при дифференцировке предшественников эритроидов. Кровь Cells Mol. Dis. 34,60 -70.

    12. Dontu, G. and Wicha, M. S. (2005). Выживание стволовые клетки молочной железы в суспензионной культуре: значение для биологии стволовых клеток и новообразования. J. Mammary Gland Biol. Неоплазия 10, 75-86.

    13. Донту, Г., Абдаллах, В. М., Фоли, Дж. М., Джексон, К. В., Кларк, М. Ф., Кавамура, М. Дж. И Вича, М. С. (2003). В размножение в пробирке и профилирование транскрипции молочной железы человека стволовые клетки / клетки-предшественники.Genes Dev. 17 1253 -1270.

    14. Ду, З., Подсыпанина, К., Хуанг, С., МакГрат, А., Тонефф, М. Дж., Богословская, Э., Чжан, X., Мораес, Р. К., Флак, М., Оллред, Д. К. и др. al. (2006). Введение онкогенов в молочные железы в vivo с птичьим ретровирусным вектором инициирует и способствует канцерогенезу в модели мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки 103,17396 -17401.

    15. Эллис, Т., Смит, И., Райли, Э., Грэм, С., Эллиот, К., Наранг, М., Кей, Г. Ф., Викинг, К. и Уэйнрайт, Б. (2003). Исправлен 1 условный нулевой аллель у мышей. Бытие 36 158 -161.

    16. Гальего, М. И., Бичи, П. А., Хеннигхаузен, Л. и Робинсон, Г. W. (2002). Дифференциальные требования к тсс в молочных железах морфогенез тканей и волосяных фолликулов. Dev. Биол. 249 131 -139.

    17. Гримм, С.Л., Бу, В., Лонгли, М. А., Руп, Д. Р., Ли, Ю. и Розен, Дж. М. (2006). Кератин 6 не важен для молочной железы развитие железы. Рак молочной железы Res. 8, R29.

    18. Герреро И. и Руис и Алтаба А. (2003). Разработка. Тоска по лиганду: ежик, патч, гибель клеток. Наука 301 774 -776.

    19. Харви, Дж. М., Кларк, Г. М., Осборн, К. К. и Оллред, Д. С. (1999).Статус рецепторов эстрогенов по иммуногистохимии превосходит анализ связывания лиганда для прогнозирования ответа на адъювант эндокринная терапия при раке груди. J. Clin. Онкол. 17 1474 -1481.

    20. Hatsell, S.J. и Cowin, P. (2006). Gli3-опосредованная репрессия мишеней Hedgehog необходима для нормальной молочной железы разработка. Разработка 133,3661 -3670.

    21. Хупер, Дж. Э. и Скотт, М.С. (2005). Общение с Ежиками. Nat. Преподобный Мол. Клетка Биол. 6 306 -317.

    22. Хатчин, М. Э., Кариаппер, М. С., Грахчук, М., Ван, А., Вэй, Л., Каммингс, Д., Лю, Дж., Майкл, Л. Э., Глик, А. и Длугош, А. А. (2005). Устойчивая передача сигналов Hedgehog необходима для базального пролиферация и выживаемость клеточной карциномы: условный туморогенез кожи повторяет цикл роста волос. Genes Dev. 19 214 -223.

    23. Чон Дж., Мао, Дж., Тензен, Т., Коттманн, А. Х. и МакМахон, А. P. (2004). Передача сигналов Hedgehog в клетках нервного гребня регулирует формирование и рост лицевых зачатков. Гены Dev. 18 937 -951.

    24. Кубо, М., Накамура, М., Тасаки, А., Яманака, Н., Накашима, Х., Номура М., Куроки С. и Катано М. (2004). Ежик сигнальный путь является новой терапевтической мишенью для пациентов с раком груди. Cancer Res. 64 6071 -6074.

    25. Льюис, М.Т. и Велтмаат, Дж. М. (2004). Следующий стоп, сумеречная зона: ежовая сетевая регуляция молочной железы разработка. J. Mammary Gland Biol. Неоплазия 9, 165-181.

    26. Льюис, М. Т. и Висбал, А. П. (2007). В Сигнальная сеть Hedgehog, стволовые клетки молочной железы и рак груди: связи и споры. Ernst Schering Res. Найденный. Мастерская. (в прессе).

    27. Льюис, М.Т., Росс, С., Стрикленд, П. А., Сугнет, К. В., Хименес, Э., Скотт, М. П. и Дэниел, К. В. (1999). Дефекты в развитии молочной железы мыши, вызванной условной гаплонедостаточностью Исправлено-1. Разработка 126 5181 -5193.

    28. Льюис, М. Т., Росс, С., Стрикленд, П. А., Сугнет, К. В., Хименес, Э., Хуэй, К. и Даниэль, К. В. (2001). Gli2 Фактор транскрипции необходим для нормального развития молочной железы мыши. Dev.Биол. 238 133 -144.

    29. Лю С., Донту Г., Мантл И. Д., Патель С., Ан, Н. С., Джексон, К. В., Сури, П. и Вича, М. С. (2006). Ежик передача сигналов и Bmi-1 регулируют самообновление нормального и злокачественного человека. стволовые клетки молочной железы. Cancer Res. 66 6063 -6071.

    30. Ливак К. Дж. И Шмитген Т. Д. (2001). Анализ данных относительной экспрессии генов с помощью количественной ПЦР в реальном времени и метод 2 (-Delta Delta C (T)).Методы 25 402 -408.

    31. Лонг, Ф., Чжан, X. М., Карп, С., Янг, Ю. и МакМахон, А. P. (2001). Генетические манипуляции с передачей сигналов hedgehog в эндохондральный скелет показывает прямую роль в регуляции хондроцитов распространение. Разработка 128 5099 -5108.

    32. Маклин, Х. Э. и Кроненберг, Х. М. (2005). Локализация экспрессии индийского hedgehog и рецептора PTH / PTHrP во взаимосвязи к пролиферации хондроцитов во время развития костей мыши.Dev. Разница в росте. 47,59 -63.

    33. Маллепелл, С., Краст, А., Шамбон, П. и Брискен, К. (2006). Паракринная передача сигналов через эпителиальный эстроген рецептор {альфа} необходим для пролиферации и морфогенеза в молочная железа. Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки 103,2196 -2201.

    34. Michno, K., Boras-Granic, K., Mill, P., Hui, C.C. и Hamel, P. А. (2003). Выражение тсс необходимо для эмбриональных волос развитие фолликула, но не молочной железы.Dev. Биол. 264 153 -165.

    35. Мукерджи, С., Фролова, Н., Садлонова, А., Новак, З., Стег, А., Пейдж, Г. П., Уэлч, Д. Р., Лобо-Рупперт, С. М., Рупперт, Дж. М., Джонсон, М. Р. и другие. (2006). Передача сигналов Hedgehog и ответ на циклопамин различаются эпителиальными и стромальными клетками при доброкачественном раке груди и груди. Cancer Biol. Ther. 5 674 -683.

    36. Нейлор, Т. Л., Грешок, Дж., Ван, Ю., Коллигон, Т., Ю, К. К., Клеммер В., Закс Т. З. и Вебер Б. Л. (2005). Высоко разрешительный геномный анализ спорадического рака груди с использованием массивов сравнительная геномная гибридизация. Рак молочной железы Res. 7, R1186 -R1198.

    37. Nusse, R. (2003). Wnts и ёжики: модифицированные липидами белки и сходство сигнальных механизмов в клетке поверхность. Разработка 130 5297 -5305.

    38. Пальма, В., Лим, Д. А., Дахман, Н., Санчес, П., Брион, Т. К., Герцберг, К. Д., Гиттон, Ю., Карлтон, А., Альварес-Буйлла, А. и Руис i Алтаба, А. (2005). Sonic Hedgehog контролирует поведение стволовых клеток в постнатальном и взрослом мозге. Разработка 132 335 -344.

    39. Сакакура Т. (1987). Эмбриогенез молочной железы. В Молочная железа (ред. М. К. Невилл и К. В. Даниил), стр. 37-66. Нью-Йорк: Пленум.

    40. Смит, Г.H. (1996). Экспериментальная молочная железа эпителиальный морфогенез в модели in vivo: доказательства различных клеточных предшественники протокового и дольчатого фенотипа. Рак молочной железы Res. Относиться. 39,21 -31.

    41. Стингл, Дж., Рауф, А., Эмерман, Дж. Т. и Ивз, К. Дж. (2005). Эпителиальные предшественники в нормальной молочной железе человека. J. Mammary Gland Biol. Неоплазия 10, 49-59.

    42. Тиберт, К., Тейе, М.А., Лапуант, Ф., Мазелин, Л., Ле Дуарин, Н. М. и Мелен, П. (2003). Подавление нейроэпителиальный патч-индуцированный апоптоз sonic hedgehog. Наука 301 843 -846.

    43. Воречовский И., Бенедиктссон К. П. и Тофтгард Р. (1999). Патчированный / сглаженный / сглаженный сигнальный путь в рак груди человека: нет доказательств мутаций h233Y SHH, PTCH и SMO. Евро. J. Рак 35,711 -713.

    44. Уильямс, Дж.М. и Даниэль, К. В. (1983). Удлинение протока молочной железы: дифференциация миоэпителия и базальной пластинки во время морфогенеза ветвления. Dev. Биол. 97 274 -290.

    45. Вольф, И., Бозе, С., Десмонд, Дж. К., Лин, Б. Т., Уильямсон, Э. А., Карлан Б. Ю. и Кёффлер Х. П. (2007). Разоблачение эпигенетически заглушенные гены выявляют метилирование промотора ДНК и снижают экспрессия PTCH при раке груди. Рак молочной железы Res. Относиться. (в прессе).

    46. Се, Дж., Джонсон, Р. Л., Чжан, X., Бэре, Дж. У., Уолдман, Ф. М., Коген, П. Х., Менон, А. Г., Уоррен, Р. С., Чен, Л. К., Скотт, М. П. и др. al. (1997). Мутации гена PATCHED у нескольких типов спорадические внекожные опухоли. Cancer Res. 57 2369 -2372.

    47. Се, Дж., Муроне, М., Луох, С. М., Райан, А., Гу, К., Чжан, К., Бонифас, Дж. М., Лам, К. В., Хайнс, М., Годдард, А.и другие. (1998). Активация сглаженных мутаций в спорадических базальных клетках карцинома. Природа 391,90 -92.

    48. Юн, Б.С., Сен, А., Каллос, М.С., Бехи, Л.А., Гиргис-Габардо, А., Курпиос, Н., Барселон, М. и Хасселл, Дж. А. (2005). Масштабное распространение эпителиальных стволовых клеток молочной железы агрегаты в суспензионных биореакторах. Biotechnol. Прог. 21 984 -993.

    Тактика диагностики и лечения дисплазии молочных желез и миомы матки у женщин перименопаузального возраста

    ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ.2019,8 (144): 23–25; doi 10.15574 / HW.2019.144.23
    О.Ю. Крук
    Тернопольский государственный медицинский университет им. И. Горбачевского МЗ Украины

    Цель: Разработка и внедрение тактики диагностики и лечения дисплазии молочных желез в сочетании с миомой матки у женщин перименопаузального возраста.

    Материалы и методы. Проведено комплексное клинико-лабораторное, эхографическое и морфологическое обследование 93 женщин перименопаузального возраста с сочетанной патологией — доброкачественной дисплазией молочных желез и миомой матки.

    Результаты. Следует отметить эффективность разработанного нами комплекса в том, что у женщин с сочетанной патологией в 43,4% случаев удалось провести профилактику опережения и лечения дисплазии молочных желез и в 36,7% — миомы матки. Полученные данные, на наш взгляд, убедительно свидетельствуют о том, что комплексное консервативное лечение женщин, страдающих болезнями молочных желез в сочетании с миомой матки, является профилактическим мероприятием в отношении прогрессирования и лечения сочетанной патологии у этой категории пациентов.

    Заключение. Полученные нами результаты дают нам право рекомендовать предлагаемый комплекс в практическом здравоохранении.

    Ключевые слова: дисплазия молочных желез, миома матки, диагностика, лечение, перименопаузальный возраст.

    РЕКОМЕНДАЦИИ

    1. Тоби де Вильерс, Татарчук Т.Ф. 2016. Национальный консенсус щедо ведення пациентов у климактерий. Здоровье женщины 4 (110): 17-27.

    2. Радзинский В.Е. 2017 г.Медицина молочной железы и гинекологические болезни. Изд. 2-е, перераб. я доп. М, StatusPraesens: 345.

    3. Татарчук Т.Ф., Калугина Л.В.. 2013. К вопрос о профилактике и терапии гормонозависимых гиперпролиферативных заболеваний у женщин. Здоровье женщины 7: 51-7.

    4. Нафталин Дж., Юркович Д. 2013. Соединение эндометрия и миометрия: свежий взгляд на активное пересечение. Ультразвуковой акушерство. Гинеколь. 34 (1): 1-11. https://doi.org/10.1002/uog.6432; PMid: 19565525

    5.Сенчук Я.А., Покровенко О.Б. 2015. Современные подходы к выбору метода лечения гиперпластических заболеваний эндо– и миометрия. Охрана материнства и детства 1 (21): 64-7.

    6. Каминский В.В., Прокопович Е.В. 2017. Новые аспекты в лечении лейомиомы матки, ассоциированной с эндометриозом. Здоровье женщины 3 (119): 32-5.

    7. Прудников П.М. 2017. Поеднания аденомиоза и гиперпластических процедур матки: удосконалена тактика диахностикы та ликувания. Здоровье женщины 7 (123): 132-34.

    .



    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *